當著名的神經病學病人亨利·莫萊森在 1953 年接受手術切除大腦海馬體以治療癲癇時，科學界對記憶的理解可能意外地得到了有史以來最大的推動。莫萊森喪失了形成新事件記憶的能力，他對前一年發生的任何事情的回憶都受到了嚴重損害。其他型別的記憶，如學習身體技能，則未受到影響，這表明海馬體專門處理事件的回憶——被稱為“情景”記憶。
對其他海馬體受損患者的進一步研究證實，近期記憶比久遠記憶受損更嚴重。海馬體似乎為新資訊提供臨時儲存，而其他區域可能處理長期記憶。我們後來能夠記住的事件似乎被引導到皮層（大腦外層，負責計劃和解決問題等高階功能）中進行更永久的儲存。在皮層中，這些記憶逐漸形成，與相關資訊整合，從而構建關於我們自己和世界的持久知識。
旨在長期儲存的情景記憶積累起來，形成了對我們的身份感至關重要的“自傳體”記憶。神經科學家對短期記憶在大腦中如何形成了解很多，但長期儲存背後的過程仍然不太清楚。
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神經科學家利根川進及其在日本理化學研究所-麻省理工學院神經迴路遺傳學中心的同事們本月在《科學》雜誌上發表的一項新研究，深入瞭解了長期記憶形成時大腦中發生的情況，突出了皮層前部的關鍵作用。“這是迄今為止我們擁有的關於前額葉皮層對記憶檢索貢獻的最詳細的迴路分析，”德克薩斯州農工大學學院站分校的神經科學家斯蒂芬·馬倫說，他沒有參與這項工作。
利根川小組的新研究建立在之前的研究基礎上，之前的研究表明，情景記憶在物理上由海馬體部分割槽域的細胞群代表。在那些研究中，研究人員對小鼠進行了基因改造，使其某些神經元產生光敏蛋白。神經元中的電活動和化學活動隨後可以透過光纖電纜傳遞的光脈衝來啟用或關閉，光纖電纜植入每隻小鼠的頭骨中，這是一種稱為光遺傳學的技術。
有線小鼠被給予一種藥物，該藥物阻斷光敏蛋白的產生。讓小鼠停止服藥後，當它們探索新環境時放電的細胞能夠產生蛋白質，從而有效地為該環境的記憶“標記”。這些細胞群，被稱為記憶“印跡”，然後可以透過光纖束進行控制。
有了這些工具，研究人員在一些圍欄中對小鼠的腳進行了電擊，但在其他圍欄中則沒有。當小鼠被放回之前被電擊的環境中時，它們會僵住，這表明存在“恐懼記憶”。當研究人員啟用印跡時，這會引發同樣的恐懼反應。記憶的情感方面是分開儲存的，在一個稱為杏仁核的區域——但啟用海馬體中的印跡會啟用所有連結的元件，從而帶回完整的記憶。這類似於聲音或氣味如何觸發對一個人生活中過去經歷的廣泛回憶。
在新研究中，研究人員訓練小鼠將特定的籠子與足部電擊聯絡起來。然後在接下來的長達三週的不同日子裡測試它們對所發生事情的記憶。研究人員標記了皮層中的印跡細胞，然後用光啟用它們，導致小鼠在它們從未被電擊過的環境中僵住。研究小組發現，在訓練後兩天，這些皮層印跡無法透過自然線索（被放回它們被電擊的圍欄中）啟用，但在 13 天后可以透過自然線索啟用。
這一發現表明，儘管皮層印跡立即形成，但它們最初處於利根川所說的“沉默”狀態，這意味著它們無法透過自然線索啟用。印跡僅在兩週後成熟為“活躍”狀態，在這種狀態下，它們可以對這種線索做出反應。相比之下，海馬體印跡細胞在接受足部電擊後的第二天被自然線索啟用，但在第 13 天沒有被啟用——這表明海馬體中的印跡立即變得活躍，但逐漸消退為“沉默”狀態。
利根川的研究表明存在互補的記憶系統：一個允許快速記憶形成但容量有限，因此需要將應該保留的資訊傳遞給另一個系統，該系統持續時間更長但作用較慢。這釋放了海馬體中的空間，然後可以重複使用。“這裡存在分工。海馬體可以非常快速地形成活躍記憶，而皮層則負責長期穩定性，”利根川解釋說。“如果你不需要持久記憶，海馬體就足夠了；如果你不必快速形成活躍記憶，皮層就足夠了；但我們兩者都需要。”
這些發現有助於闡明皮層記憶何時以及如何形成。一種先前的理論認為資訊會緩慢轉移到皮層中，但利根川的發現支援了另一種觀點，即皮層印跡是立即形成的，但需要時間才能發展。“這項工作解決的關鍵問題是記憶印跡是否會隨著時間的推移從海馬體轉移到皮層儲存位點，還是在學習期間在皮層中建立並在時間推移中被揭示出來，”馬倫說。“這是後者的有力證據。”
該團隊還表明，在記憶測試期間阻斷從海馬體到杏仁核的輸入會損害短期記憶表現（在第二天和第八天測試）——但不會損害久遠記憶（在第 15 天和第 22 天測試）——而阻斷從皮層到杏仁核的輸入則顯示出相反的模式。換句話說，杏仁核中的記憶印跡始終保持不變，並且是回憶恐懼記憶所必需的——但杏仁核需要連線到哪個區域才能使記憶發揮作用發生了變化。“讓小鼠記住記憶的恐懼[方面]的細胞從第 1 天到三週後都保持不變，”利根川說。“但是連線的使用方式發生了轉變：在三週時，當海馬體印跡不再活躍時，前額葉皮層印跡和杏仁核印跡之間的連線允許動物回憶起恐懼記憶。”
波士頓大學記憶與腦中心主任、神經科學家霍華德·艾肯鮑姆說，這項研究“為特定神經元在學習期間和學習後特定時間以必要方式對特定形式的記憶做出貢獻的地點和時間提供了令人信服的證據”，他沒有參與這項研究。儘管這是一項技術上的傑作，但這篇論文仍留下了一些懸而未決的問題：“這項研究沒有告訴我們是否還有其他細胞對這種記憶很重要，或者關於其他型別的記憶，”他說。他補充說，最重要的是，它只告訴我們某些細胞，在特定時間的某些區域，會產生記憶——而不是它們如何促成這樣做。“前額葉皮層貢獻了什麼樣的資訊處理，”他說，“這對學習或在不久之後的檢索來說不是必需的，但會在一段時間後變得必不可少？” 涉及的每個區域都有不同的功能，並以不同的方式處理資訊。沒有一個區域專門用於記憶，記憶是由這些神經系統處理經驗時留下的痕跡組成的。例如，海馬體使用“位置”細胞來表示空間資訊，這些細胞繪製環境地圖，這可能解釋了它如何有助於情景記憶的“地點”組成部分。目前尚不清楚前額葉皮層處理的作用是什麼，但艾肯鮑姆推測，它在組織和選擇替代方案中的作用可能隨著記憶年齡的增長而變得越來越重要。
關於記憶如何運作的更清晰的圖景正在慢慢開始出現，這些新發現將有助於推動對各種記憶的進一步研究。