感染 SARS-CoV-2 的人群所經歷的許多症狀都與神經系統有關。患者抱怨頭痛、肌肉和關節疼痛、疲勞和“腦霧”，或味覺和嗅覺喪失——所有這些都可能在感染後持續數週至數月。在嚴重的情況下，COVID-19 也可能導致腦炎或中風。該病毒具有不可否認的神經系統影響。但是，它實際影響神經細胞的方式仍然有點神秘。僅僅是免疫系統啟用就能產生症狀嗎？還是新型冠狀病毒直接攻擊神經系統？
一些研究——包括最近一篇檢查小鼠和人腦組織的預印本論文——顯示SARS-CoV-2 可以進入神經細胞和大腦的證據。問題仍然是，這種情況是經常發生還是僅在最嚴重的情況下發生。一旦免疫系統開始過度運轉，其影響可能是廣泛的，甚至導致免疫細胞入侵大腦，在那裡它們會造成嚴重破壞。
一些神經系統症狀遠沒有那麼嚴重，但似乎更令人困惑。一種症狀——或一系列症狀——說明了這個難題，並且越來越受到關注，那就是一種不精確的診斷，稱為“腦霧”。即使在主要症狀消退後，COVID-19 患者也經常出現記憶力減退、意識模糊和其他精神模糊。這些經歷的根本原因仍然不清楚，儘管它們也可能源於可能伴隨 COVID-19 而來的全身炎症。然而，許多人即使在病情輕微、不會刺激免疫系統失控的情況下，也會出現持續數月的疲勞和腦霧。
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另一種廣泛傳播的症狀稱為嗅覺喪失，或嗅覺喪失，也可能源於沒有神經自身受到感染的變化。嗅覺神經元，即向大腦傳遞氣味的細胞，缺乏 SARS-CoV-2 的主要對接位點或受體，並且它們似乎沒有被感染。研究人員仍在調查嗅覺喪失可能是如何由病毒與嗅覺神經元上的另一個受體之間的相互作用或由其與排列在鼻子中的非神經細胞的接觸引起的。
專家表示，病毒無需進入神經元內部即可引起目前該疾病出現的一些神秘的神經系統症狀。許多與疼痛相關的效應可能源於對感覺神經元的攻擊，感覺神經元是從脊髓延伸到全身以收集來自外部環境或內部身體過程的資訊的神經。研究人員現在正在瞭解 SARS-CoV-2 如何劫持疼痛感應神經元，稱為傷害感受器，以產生 COVID-19 的一些標誌性症狀方面取得進展。
德克薩斯大學達拉斯分校研究疼痛的神經科學家西奧多·普萊斯注意到了早期文獻中報告的症狀以及他的妻子（一位遠端接診 COVID 患者的執業護士）的患者引用的症狀。這些症狀包括喉嚨痛、頭痛、全身肌肉疼痛和嚴重咳嗽。（咳嗽部分是由肺部的感覺神經細胞觸發的。）
奇怪的是，一些患者報告說失去了一種稱為化學感覺的特殊感覺，這使他們無法察覺到辣椒的辛辣或薄荷的清涼——這些感覺是由傷害感受器而不是味覺細胞傳遞的。雖然這些影響中的許多是病毒感染的典型特徵，但這些與疼痛相關的症狀的普遍性和持續性——以及它們在甚至輕度 COVID-19 病例中的存在——表明感覺神經元可能受到的影響超出了對感染的正常炎症反應。這意味著這些影響可能與病毒本身直接相關。“這太驚人了，”普萊斯說。受影響的患者“都有頭痛，其中一些人似乎有聽起來像神經病變的疼痛問題”，即由神經損傷引起的慢性疼痛。這一觀察結果促使他調查新型冠狀病毒是否會感染傷害感受器。
科學家用來確定 SARS-CoV-2 是否可以感染全身細胞的主要標準是血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 的存在，ACE2 是一種嵌入細胞表面的蛋白質。ACE2 充當受體，向細胞內傳送訊號以調節血壓，並且也是 SARS-CoV-2 的入口點。因此，普萊斯在人類神經元中尋找它，這項研究現在發表在 PAIN 雜誌上。
傷害感受器和其他感覺神經元存在於離散的簇中，這些簇位於脊髓外部，稱為背根神經節 (DRG)。普萊斯和他的團隊獲得了死後捐贈或癌症手術後的神經細胞。研究人員進行了 RNA 測序，這是一種確定細胞即將產生哪些蛋白質的技術，他們使用了抗體來靶向 ACE2 本身。他們發現，一部分 DRG 神經元確實含有 ACE2，為病毒進入細胞提供了門戶。
感覺神經元發出稱為軸突的細長卷須，其末端感知身體中的特定刺激，然後以電化學訊號的形式將其傳輸到大腦。含有 ACE2 的特定 DRG 神經元也具有感覺蛋白 MRGPRD 的遺傳指令，即 mRNA。該蛋白質將細胞標記為神經元的一個子集，這些神經元的末端集中在身體表面——皮膚和內臟器官，包括肺部——在那裡它們將準備好拾取病毒。
普萊斯說，神經感染可能導致 COVID 的急性症狀以及持續症狀。“最可能的情況是自主神經和感覺神經受到病毒的影響，”他說。“我們知道，如果感覺神經元感染了病毒，即使病毒沒有留在細胞中，也可能產生長期後果。”
但是，普萊斯補充說，“不一定非得是神經元被感染。”在另一項最近的研究中，他比較了 COVID 患者和健康對照組的肺細胞的基因測序資料，並尋找了與健康人 DRG 神經元的相互作用。普萊斯說，他的團隊在受感染患者中發現了很多稱為細胞因子的免疫系統訊號分子，這些分子可以與神經元上的受體相互作用。“基本上是我們知道與神經性疼痛有關的一堆東西。”這一觀察結果表明，神經可能在沒有被病毒直接感染的情況下，因免疫分子而受到永續性損害。
麻省總醫院的神經學家安妮·路易斯·奧克蘭德撰寫了一篇評論，隨普萊斯的論文一同發表在 PAIN 上，她說這項研究“非常出色”，部分原因是它使用了人類細胞。但是，她補充說，“我們沒有證據表明病毒直接進入[神經]細胞是細胞[神經]損傷的主要機制”，儘管新發現並未排除這種可能性。奧克蘭德說，神經細胞外部的炎症條件“絕對有可能”改變其活動甚至造成永久性損害。另一種可能性是，與神經元相互作用的病毒顆粒可能導致對神經的自身免疫攻擊。
ACE2 被廣泛認為是新型冠狀病毒的主要入口點。但是，亞利桑那大學的神經科學家和疼痛研究員拉傑什·卡納觀察到，“ACE2 不是 SARS-CoV-2 進入細胞的唯一途徑。”另一種名為神經纖毛蛋白-1 (NRP1) 的蛋白質“可能是病毒進入的另一種途徑”，他補充道。NRP1 在血管生成（新血管的形成）和生長神經元的長軸突中起著重要作用。
這個想法來自細胞和小鼠研究。研究發現，NRP1 與病毒臭名昭著的刺突蛋白相互作用，病毒利用刺突蛋白進入細胞。“我們證明它與神經纖毛蛋白結合，並且該受體具有感染潛力，”赫爾辛基大學的病毒學家朱塞佩·巴利斯特里說，他是小鼠研究的合著者，該研究發表在 Science 雜誌上，同時還有一篇單獨的研究發表在細胞中。NRP1 似乎更可能充當 ACE2 的輔助因子，而不是該蛋白質單獨為病毒提供進入細胞的途徑。“我們知道的是，當我們有兩個受體時，我們會獲得更多感染。兩者結合在一起，效果會強大得多，”巴利斯特里補充道。
這些發現引起了卡納的興趣，他當時正在研究血管內皮生長因子 (VEGF)，VEGF 是一種在疼痛訊號傳導中長期被認可的分子，它也與 NRP1 結合。他想知道病毒是否會透過 NRP1 影響疼痛訊號傳導，因此他在大鼠身上進行了測試，這項研究也發表在 PAIN 上。“我們將 VEGF 放入動物[爪子中]，瞧，我們在 24 小時內看到了強烈的疼痛，”卡納說。“然後就出現了真正酷的實驗：我們同時放入 VEGF 和刺突蛋白，你猜怎麼著？疼痛消失了。”
該研究表明了“當病毒撓神經纖毛蛋白-1 受體時，神經元的訊號傳導會發生什麼變化，”巴利斯特里說。“結果是強有力的，”證明神經元的活動被“病毒刺突蛋白透過神經纖毛蛋白-1 的觸控改變了。”
在一項針對患有神經損傷以模擬慢性疼痛的大鼠的實驗中，單獨施用刺突蛋白減輕了動物的疼痛行為。這一發現暗示，結合 NRP1 的刺突樣藥物可能具有作為新型止痛藥的潛力。此類分子已在開發中用於癌症。
在一個更具挑釁性和未經檢驗的假設中，卡納推測刺突蛋白可能在 NRP1 上起作用，以沉默人體內的傷害感受器，或許可以在感染早期掩蓋與疼痛相關的症狀。這個想法是，當 SARS-CoV-2 開始感染人體時，該蛋白質可能會提供麻醉效果，這可能會使病毒更容易傳播。“我不能排除這種可能性，”巴利斯特里說。“這並非不可能。病毒擁有隱藏自己的工具庫。這是他們最擅長的事情：沉默我們的防禦。”
SARS-CoV-2 感染是否會在人體內產生鎮痛作用仍有待確定。“他們在實驗室系統和老鼠身上使用了高劑量的病毒片段，而不是人，”巴利斯特里說。“他們看到的效應幅度[可能是由於]他們使用的大量病毒蛋白造成的。問題是看看病毒本身是否可以在人體內[減輕疼痛]。”
一位患者——49 歲的南非男子拉夫·普雷托里烏斯的經歷——表明繼續進行這項研究可能是值得的。2011 年的一次交通事故導致普雷托里烏斯頸部幾處椎骨骨折和廣泛的神經損傷。他說，他腿部持續的灼痛使他每晚凌晨三四點醒來。“感覺就像有人不斷地往我的腿上倒熱水，”普雷托里烏斯說。但當他在七月份在一家制造公司工作時感染了 COVID-19 時，這種情況發生了戲劇性的變化。“我發現這很奇怪：當我感染 COVID 時，疼痛是可以忍受的。在某些時候，感覺疼痛消失了。我簡直不敢相信，”他說。普雷托里烏斯自事故發生以來第一次能夠睡過整夜。“當我生病時，我過著更好的生活，因為疼痛消失了，”儘管他有疲勞和使人衰弱的頭痛，他說。現在普雷托里烏斯已經從 COVID 中康復，他的神經性疼痛又回來了。
無論好壞，COVID-19 似乎都對神經系統有影響。它們是否包括神經感染仍然未知，就像關於 SARS-CoV-2 的許多其他事情一樣。最重要的是，雖然病毒顯然原則上可以感染某些神經元，但它不需要這樣做。它可以從這些細胞外部造成大量破壞。