法國製藥商賽諾菲最近宣佈在美國和加拿大召回非處方藥善胃得，這是一種廣泛使用的抗酸反流藥物，原因是擔心可能受到疑似致癌物的汙染。此前，通用名藥物雷尼替丁的製造商和零售商也進行了召回。這些召回引發了人們的疑問，即藥物中一種名為 N-亞硝基二甲胺 (NDMA) 的化學物質（該物質與動物癌症有關）的含量是否會構成比最初報告更嚴重的健康風險。
包括血管緊張素 II 受體阻滯劑纈沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦在內的幾種降壓藥，去年因 NDMA 汙染而被召回。美國食品和藥物管理局 (FDA) 於今年 9 月首次標記了雷尼替丁產品可能受到汙染的問題。當時，FDA 表示，初步測試中發現的 NDMA 水平“幾乎不超過您在常見食物中可能發現的量”。但該機構在 10 月 2 日釋出宣告，稱這些水平“不可接受”。當被要求詳細說明時，FDA 發言人傑里米·卡恩說：“儘管 FDA 在有限的雷尼替丁樣品中檢測到低水平的 NDMA，但這些水平仍然超過了 FDA 認為這些產品可以接受的水平。”
線上藥房公司 Valisure 在 6 月份首次向該機構發出警報，此前該公司表示，在一些常規測試中，它在雷尼替丁藥物中檢測到令人擔憂的 NDMA 水平。該公司於 9 月份向 FDA 提交了一份詳細的公民請願書，聲稱它已在“每批測試的雷尼替丁藥物中，在多家制造商和劑型中”發現了“極高水平的 [NDMA]”。請願書指出，Valisure 檢測到的水平超過每片藥片三百萬納克——遠遠超過 FDA 允許的每日攝入量 96 納克。
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但是，這些高水平可能是 Valisure 使用的測試方法的結果，該方法涉及加熱樣品。“FDA 在 10 月 2 日的宣告中表示，“該方法不適用於測試雷尼替丁，因為加熱樣品會產生 NDMA。”相反，該機構建議使用兩種技術之一：液相色譜-高解析度質譜 (LC-HRMS) 或液相色譜-串聯質譜 (LC-MS)。FDA 使用 LC-HRMS 發現的 NDMA 水平遠低於 Valisure 報告的水平。“賽諾菲發言人尼古拉斯·克雷斯曼在一封電子郵件中說，“Valisure 僅在將雷尼替丁暴露於極端人為條件後才顯示出可檢測到的 NDMA——當他們將雷尼替丁加熱到 266 華氏度 [130 攝氏度]……或者當他們新增的人工亞硝酸鹽遠遠超出通常在人體中看到的水平時。”但 Valisure 表示，它開發了一種測試技術的版本，即使樣品僅在 37 攝氏度下加熱，在更接近人體條件的條件下——在模擬胃液中，含有不同量的亞硝酸鹽（存在於加工肉類等食物中），也可以檢測到 NDMA。賽諾菲和 FDA 均未對他們使用後者批准的方法發現的具體 NDMA 水平發表評論。
賽諾菲已宣告，其釋出自願召回是一種預防措施。“克雷斯曼說，“賽諾菲非常重視這個問題，我們目前正在進行我們自己的嚴格評估，以確保非處方藥善胃得的安全性，該藥已被消費者使用了二十多年。”該公司正在測試活性成分雷尼替丁本身和成品。“賽諾菲發言人阿什利·科斯在一封電子郵件中說，“我們已經公佈了在美國和加拿大產品中採購的活性成分的初步測試結果不一致。”“目前，我們沒有關於具體測試結果的更多資訊可以分享。”
追蹤風險
Valisure 在其請願書中還聲稱，NDMA 可能是由於雷尼替丁分子的固有不穩定性而形成的。“Valisure 執行長大衛·萊特說，“我們認為問題比汙染嚴重得多。”他聲稱，藥物本身可能會分解形成 NDMA。
一些研究間接支援了這一觀點。斯坦福大學 2016 年的一項研究給 10 名健康志願者服用了 150 毫克善胃得，發現隨後他們尿液中的 NDMA 水平超過 47,000 納克。研究人員寫道，由於大部分 NDMA 在到達尿液之前會被代謝掉，因此體內實際含量可能更高。2004 年對消化性潰瘍患者的一項研究發現，服用善胃得或另一種抗酸劑泰胃美（西咪替丁）的人患膀胱癌的風險較高——但該研究並未區分每個受試者服用的是這兩種藥物中的哪一種。（《大眾科學》向泰胃美的製造商 Prestige Brands 徵求意見，但在出版時未收到回覆。）
賽諾菲指出，2016 年的研究也使用了一種方法，該方法涉及將樣品暴露於高溫並新增參考化學品——該公司表示，這兩種方法都可能產生 NDMA。賽諾菲還表示，善胃得直到 1980 年代才在美國獲准銷售，並且 2004 年研究中報告的幾乎所有潰瘍都是在此之前形成的。“賽諾菲的克雷斯曼說，“自 2004 年研究以來，大量研究表明雷尼替丁是安全的。”他引用了 2013 年的一項薈萃分析，該分析研究了抑酸藥物（包括 H2 受體阻滯劑，如雷尼替丁）與胃癌之間的聯絡，該分析未發現長期使用 H2 受體阻滯劑存在統計學意義上的關聯。但同一分析確實發現，在五年內使用抑酸藥物會帶來統計學意義上的癌症風險，作者得出結論，“抑酸藥物與胃癌風險增加有關。”（但他們指出了一些侷限性，包括這一結論是基於觀察性研究的事實。）
另一個潛在的擔憂是，如果雷尼替丁分解成 NDMA，它可能會進入汙水處理系統並汙染飲用水。火箭燃料中的 NDMA 是一種已知的飲用水汙染物，Valisure 的萊特認為，雷尼替丁藥物中這種化學物質的濃度可能足夠大，會構成問題。“萊特說，“如果你扔掉這些藥片，[NDMA] 現在可能會進入供水系統。”他鼓勵人們將藥物帶回醫生或藥房，以便安全處置。
複雜的化學成分
雷尼替丁已被廣泛使用數十年。如果它對人類健康構成風險，那怎麼可能這麼久都沒有被注意到呢？萊特聲稱，1980 年代涉及善胃得的早期安全性研究存在一些侷限性。善胃得的原製造商葛蘭素（一家最終併入葛蘭素史克 (GSK) 的公司）在 1981 年發表了一項關於尿液中雷尼替丁代謝物的研究，但萊特表示，該研究似乎沒有尋找 NDMA。葛蘭素在 1987 年發表了另一項研究，該研究測試了服用雷尼替丁的人的胃內容物，得出的結論是，亞硝胺（一組化學物質，其中許多是致癌物，包括 NDMA）的濃度“沒有顯著增加”。但萊特表示，該論文中使用的檢測方法是為食品產品設計的，並不能直接測量亞硝胺。此外，該研究丟棄了所有含有雷尼替丁的胃樣品，因為它們可能具有“虛假的高”亞硝胺濃度，因此雷尼替丁分解產生的任何 NDMA 都不會被檢測到。
GSK 在給《大眾科學》的一份宣告中表示，它已經考慮了體內亞硝胺形成的潛在可能性——在雷尼替丁的開發過程中、在監管審查期間以及在隨後的研究中。科學家們曾假設，任何提高胃 pH 值的藥物都可能增加產生亞硝酸鹽的細菌的生長，而亞硝酸鹽可能與稱為胺的化學物質相互作用產生亞硝胺。GSK 表示，儘管多項研究確實發現服用雷尼替丁可能會增加胃中亞硝酸鹽的濃度——並且至少有一項研究發現亞硝胺的濃度有統計學意義上的顯著增加——但這並不意味著它們會導致癌症。該公司補充說，雷尼替丁在飲食和細菌代謝與人類相似的齧齒動物研究中並不致癌，並聲稱“廣泛的藥物警戒監測、定期的安全審查和實質性的流行病學研究均未將雷尼替丁與癌症風險升高聯絡起來。”
GSK 表示，體內亞硝胺形成的問題“與當前監管機構對藥物成分和藥品中 NDMA 存在的興趣根本不同”，GSK 已召回其通用名版本的善胃得。“目前預防性召回雷尼替丁的原因是，一項新出現的發現表明，某些來源的藥物成分以及因此藥品可能含有極少量的亞硝胺。在製造商、供應商和監管機構澄清此問題的根本原因期間，我們已停止供應並從市場上召回產品作為預防措施。”
儘管如此，召回表明一定程度的謹慎可能是合理的。FDA 表示，服用含有雷尼替丁的非處方藥的消費者可以考慮使用其他批准的藥物，而正在服用處方雷尼替丁並想停止服用的患者應諮詢醫生關於替代方案。該機構已要求雷尼替丁製造商測試其自身產品中的 NDMA，並將樣品傳送給該機構。卡恩說，該機構“繼續測試雷尼替丁樣品，並將提供可用的資訊。”