科學家們正在從其他雌性動物身上了解女性健康

在我身後舞臺巨大的螢幕上，一群長頸鹿衝過一片稀樹草原。影片設定為迴圈播放，長頸鹿們不知疲倦地奔跑著，讓我有時間慢慢地傾身越過講臺，問我的聽眾：“你們發現懷孕的長頸鹿了嗎？”我正在斯德哥爾摩舉行的2019年諾貝爾會議上發表全體會議演講。那年會議的主題是生物啟發醫學——在自然界中尋找解決人類健康問題的方法——我想引起人們對女性和其他雌性動物之間聯絡的關注。

作為一名心臟病專家和進化生物學家，多年來我一直在哈佛大學和加州大學洛杉磯分校的課程中向醫學生們提出關於長頸鹿的這個問題，所以我知道它已按計劃奏效。我看著人群掃描著長頸鹿群，尋找懷孕的跡象——隆起的肚子，行動遲緩的準媽媽。我懷疑，在場的科學家和醫生們，即使有人考慮過這個問題，也是在第一次看到這個場景時才想到的。這正是我的觀點。鑑於女性健康挑戰（如懷孕）對物種（包括我們自己）生存的重要性，野生環境中女性生活的現實難道不應該不僅僅是醫生和生物醫學研究人員的附帶想法嗎？

掠食者對所有獵物物種的生存都構成日常威脅，它們不會給懷孕的動物放行。即使在懷孕的最後、最重的日子裡，雌性也必須躲避掠食者。為了做到這一點，它們進化出了令人印象深刻的生理適應性。

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以一頭懷孕近15個月的最後幾周的長頸鹿為例。它已經增重數百磅——僅它的胎兒就重達150磅，但如果加上胎盤、額外的液體和脂肪，負荷會重得多。然而，懷孕的長頸鹿似乎和未懷孕的長頸鹿一樣跑得快。如果它們不能，掠食者會迅速將它們作為容易捕獲的獵物。那將是這隻母親、它孕育的小長頸鹿以及最終整個物種的末日。

當我公開讚賞長頸鹿的妊娠期運動能力時，我私下裡有點難堪地回憶起，作為一名心臟病專家，在我自己懷孕的最後幾周，我感覺自己多麼不運動——多麼不像長頸鹿。我是對醫院醫療緊急情況的程式碼藍色警報反應最慢的醫生。我爬兩層樓梯就變得氣喘吁吁、筋疲力盡，以至於有一次，在去心臟驟停現場的路上，另一位醫生把我拉到一邊，表達了對我心臟健康的擔憂。

我理解他們為什麼擔心。在懷孕後期，女性有患上先兆子癇和心力衰竭等危及生命的疾病的風險。即使是健康的懷孕也會給心臟帶來巨大的壓力。迴圈血量增加了近50%。為了應對這種增加的工作量，心臟的心肌細胞和泵血腔室必須在大小和形狀上生長和轉變。心臟病專家使用“重塑”一詞來描述這些變化，但當事情出錯時，後果遠比沙發位置不當破壞風水嚴重得多。懷孕期間心肌細胞重塑方式出現問題與心臟功能下降甚至產後不久的心力衰竭有關。

幸運的是，我的心臟健康結果證明沒問題：我氣短和疲勞的根源是到妊娠晚期我增加的近40磅胎兒、液體和脂肪。在懷孕的最後幾周放慢速度對於人類來說是完全正常的——包括可以使用電梯而不是衝上樓梯的女性心臟病專家。

但在野外，懷孕的動物必須保持速度和耐力才能保命。對於懷孕的瞪羚、斑馬和其他獵物物種來說，快速逃跑的能力可以保護它們免受捕食。追逐的動物通常也是雌性，有時也是懷孕的。為了避免飢餓，懷孕的獵豹、鬣狗和其他掠食者需要追逐、超越和捕獲逃跑的獵物。一個懷孕的雌性無法躲避掠食者或捕獲食物的物種註定要滅絕。

我已經對其他物種的雌性如何適應這些挑戰著迷。我現在研究它們的生物學，以尋找可能解決女性健康問題的方法，從心力衰竭到乳腺癌。這個研究領域仍處於新興階段，但它已經產生了洞見，可能為一些最普遍的人類健康問題帶來救命的療法。

缺失的雌性

作為一名20世紀90年代的年輕醫學教授，我從未想到過多種物種的方法。在我職業生涯的最初10年裡，我治療了多種形式的心臟病，但始終只在一個物種身上——我們自己。然後在2005年，我成為洛杉磯動物園的心血管顧問。（動物園獸醫偶爾會邀請醫生對診斷進行權衡或協助醫療程式，特別是當這些疾病在人類中比在非人類動物中更為常見時。）我的患者名單擴大到包括大型猿類、熊、獅子和猛禽等。我的正規醫學教育中沒有包括動物健康，所以學習曲線很陡峭。動物園的獸醫和動物本身成了我的老師，我瞭解到，影響我人類患者的大多數疾病——心血管疾病和癌症等——也可能在其他物種中發生。

多年來，我越來越相信，跨物種醫學可以為我的患者揭示傳統以人為中心的 approach 未能揭示的洞見。我與博物學家和科學作家凱瑟琳·鮑爾斯合作，我的使命是提高人們對動物健康與人類健康相關性的認識，啟動教育和專業專案，領導研究團隊，並撰寫書籍，旨在拉近人類醫學、獸醫學和進化生物學領域之間的距離。對這些努力的接受大多是積極的，但我從我自己的醫學領域收到了令人驚訝程度的抵制。一些醫生似乎抵制將他們的患者和其他物種的健康聯絡起來（除了動物向人類傳播某些疾病之外）。也許他們對獸醫可以教他們關於人類患者的知識這一令人謙卑的概念有異議。

我可以看到，人類例外論深深地紮根於我們的醫學傳統中。人們一直不樂於接受人類是動物。我的經驗是，人類健康專業人員本能地認為他們在患者身上治療的疾病是我們物種獨有的。（事實並非如此。）

人類中心主義並不是唯一阻礙醫學科學進步的扭曲的世界觀。生物醫學研究長期以來也一直側重於男性，而排除了女性。直到1993年，美國國立衛生研究院才要求他們資助的臨床試驗納入女性——甚至是對已知在女性中比男性更常見的疾病的研究。令人難以置信的是，直到2015年，美國國立衛生研究院才強制要求在新的醫療治療方法的臨床前安全性研究中納入雌性實驗動物。不將女性納入生物醫學研究是有理由的：研究人員希望避免動情週期可能產生的混淆效應，動情週期可能會引入在男性身上看不到的生理和行為變化，他們希望保護可能懷孕的婦女和胎兒免受沙利度胺類悲劇的影響。然而，無論這些研究人員的意圖多麼良好，將女性排除在研究之外已被證明對女性健康造成了巨大的損害。

為了彌補我們醫學知識的空白，我開始將我的跨物種研究重點放在女性健康的主要挑戰上。人類和非人類雌性之間的健康聯絡並不難找到。我已經發表了關於火烈鳥、蟒蛇、魚類和人類卵巢癌的研究；舉辦了關於大型猿類（包括我們）、蝙蝠和樹鼩月經困難的專題討論會；並與對奶牛泌乳有深入瞭解的奶牛獸醫合作，以幫助患有常見母乳餵養問題的女性。這些經歷不僅改變了我對我患者的理解，也改變了我對我自己作為一名女性的理解。我瞭解到，當涉及到我健康的某些方面時，我可能與其他雌性動物比與我的丈夫、兄弟、兒子或我生命中的其他男人有更多的共同之處。我將連線人類和動物雌性的共同紐帶稱為“物種姐妹情誼”。

獅子也會得乳腺癌

我第一次瞥見雌性動物之間的聯絡是在2012年在洛杉磯動物園檢查一隻老年雌獅庫奇時。手術後，獅子的心跳聽起來與經歷過相同手術的人類的心跳幾乎相同。因此，當我將聽診器壓在庫奇巨大、毛茸茸的胸膛上時，傳來的清晰的“lub-dup, lub-dups”聲讓我放心。這意味著我們從它心臟周圍的囊中移除的危險積液沒有返回。然而，關於積液原因的病理報告尚未返回，獸醫們擔心這可能是轉移性乳腺癌。這種特殊擔憂有兩個原因。首先，乳腺癌是有時會擴散到心臟的腫瘤之一，會引起炎症和威脅庫奇生命的積液。獸醫們解釋說，另一個原因是，與其他動物園動物相比，獅子、美洲虎、獵豹和其他貓科動物特別容易患乳腺癌。

人類和動物健康之間的這種聯絡是私人的。乳腺癌是許多女性的健康問題，我也不例外。在我第一次瞭解到貓科動物的乳腺癌時，我正在接受BRCA突變的檢測，此前我曾做過幾次臨界乳腺活檢。眾所周知，BRCA突變會增加女性患乳腺癌和卵巢癌的風險。令我驚訝的是，我瞭解到BRCA突變也會增加某些犬種（包括查理王小獵犬）和某些其他食肉動物的風險。在我多年照顧患有乳腺癌的女性以及一些男性患者的過程中，我沒有考慮過其他哪些物種也可能易受影響。事實上，正如我在最近發表的一項研究中表明的那樣，乳腺癌幾乎是所有哺乳動物譜系都面臨的威脅，病例遍佈從袋鼠和考拉到袋熊和水牛的生物。

最終，庫奇和我都幸運。庫奇的積液結果證明不是癌性的，它又活了四年。我的BRCA突變檢測呈陰性，我的活檢也沒有顯示乳腺癌。其他生物就沒有那麼幸運了。但我們已經從它們的不幸中吸取了教訓。

鯨魚通常不會患乳腺癌——白血病和淋巴瘤是更常見的鯨類癌症。因此，當研究人員發現，在1983年至1999年期間，他們在蒙特利爾附近的聖勞倫斯河口及其周圍檢查的死亡白鯨中，有27%死於乳腺癌時，他們的發現引發了疑問。

為了尋找原因，調查人員很快鎖定了河口附近的幾家鍊鋁廠，這些工廠排放已知會誘發乳腺癌和其他癌症的化學物質。科學家們確定，這些化學物質可能不僅導致了鯨魚的疾病，也導致了居住在該地區的人類的疾病，這些人類自身的癌症發病率也異常高。認識到生活在這個城市水道中的哺乳動物的乳腺癌“流行病”有助於提醒當局注意對人類健康也構成威脅的環境危害。

就像英國煤礦工人隨身攜帶的金絲雀來檢測礦井中是否存在有害氣體一樣，雌性白鯨發出訊號，表明汙染物正在危及人類。今天，日益嚴重的汙染與許多女性健康挑戰有關，包括癌症、不孕症、早產和其他女性生殖系統疾病。生活在人類社群周圍的非人類雌性動物越來越多地暴露於與婦女和女孩相同的汙染物中，因為曾經分隔人類和動物環境的界限變得模糊。簡而言之，雌性動物的健康對我們自身來說太重要了，不容忽視。所有雌性動物——包括婦女和女孩——現在都是彼此的金絲雀。我們的煤礦是我們共同的星球。

長頸鹿避免心力衰竭

雌性動物之間的聯絡不僅限於共同的脆弱性。姐妹情誼中的一些成員已經進化出獨特的生理機能來防禦疾病。一些雌性動物的非凡生物學特性使它們免於成為每年奪走數百萬女性生命的疾病的受害者。為了理解這種獨特的生物學特性是如何和為什麼進化的，以及它如何能夠拯救女性的生命，請考慮我對長頸鹿及其難以置信的長脖子進化的新看法。

回到1150萬年前，現代長頸鹿及其最近的進化近親霍加狓的共同祖先漫步在今天的非洲。其中一些祖先遊蕩到雨林和今天的剛果，最終產生了霍加狓。其他祖先遷徙到稀樹草原，產生了長頸鹿。這些不同的環境有助於在這兩個譜系中產生非常不同的脖子。在雨林中，霍加狓能夠憑藉非常好的，雖然並不壯觀的脖子生存和繁榮。相比之下，長頸鹿祖先的環境缺乏茂密的樹葉來隱藏。在開闊的草原環境中，更長的脖子將允許視野掃描和更早地發現掠食者。與此同時，變得更高可能使原始長頸鹿更好地獲得有時有限的樹葉。

脖子將頭部置於離心臟超過2.5米的地方的一個缺點是，這個至關重要的肌肉每次搏動都必須更加努力地將血液垂直推送到大腦。心臟的這種更大壓力就是我們所說的血壓，在健康的長頸鹿中，收縮壓（心臟收縮時的壓力）可能超過250毫米汞柱（mm Hg），而健康人的收縮壓為120毫米汞柱或更低。

通常，高血壓的問題在於，當像心臟這樣的肌肉更努力地工作時，它會增厚。在人類和小鼠中，當心髒以這種方式增厚時，它們會形成疤痕樣組織，稱為纖維化。心臟變得比正常情況更僵硬，限制了個體可以移動的距離或速度。更糟糕的是，高血壓，也稱為高血壓，會隨著時間的推移損害和削弱心臟。在人類中，它會導致一種稱為HFpEF（射血分數保留型心力衰竭，發音為“hef-pef”）的疾病，導致疲憊、氣短，甚至可能導致死亡。HFpEF是女性心力衰竭的主要原因，僅在美國每年就導致數萬人死亡。

在廣闊的稀樹草原上，這種僵硬可能會減慢動物的速度，威脅到它的生存。你好，獅子；再見，長頸鹿。但是長頸鹿已經找到了解決辦法。儘管長頸鹿的血壓遠高於人類患者會受到醫生嚴厲訓斥的水平，但雄性和雌性長頸鹿都可以以躲避獅子的速度奔跑，而且它們似乎對HFpEF具有抵抗力。最近的基因組研究暗示了長頸鹿如何能夠無視限制較矮動物的規則。

在過去的幾年裡，中國西安西北工業大學的劉暢和他的同事發表了長頸鹿、霍加狓和其他相關動物的高質量基因組。他們發現了長頸鹿基因組中的幾種突變，這些突變在其他物種中沒有發現。受影響的基因之一FGFRL1與高血壓有關，高血壓會導致人類心力衰竭。長頸鹿FGFRL1能否解釋這種長頸物種對與血壓升高相關的疾病的抵抗力？

為了找出答案，科學家們測試了兩組小鼠，看看每組小鼠對引起血壓升高的激素輸注的反應。第一組小鼠是“野生型”，這意味著它們的所有基因，包括FGFRL1，都是小鼠基因。第二組小鼠的FGFRL1序列使用CRISPR技術進行了編輯，以模仿長頸鹿的序列。在暴露於升血壓化學物質28天后，野生型小鼠出現高水平的纖維化，這是高血壓引起的心力衰竭患者的常見發現。相比之下，具有長頸鹿FGFRL1的小鼠的心臟幾乎沒有纖維化。這一發現表明，長頸鹿可能進化出一種獨特的能力來抑制心臟的一些有害纖維化。

長頸鹿似乎也進化出了機制來抵抗高血壓的其他有害影響，包括妊娠期高血壓。在人類中，妊娠期高血壓——懷孕期間出現高血壓——是病理性的。作為胎兒和孕產婦死亡的主要原因，它在全球高達25%的妊娠中發生，並且呈上升趨勢。相比之下，對於懷孕的長頸鹿來說，較高的血壓是正常的，母親和幼崽似乎都沒有因此而遭受任何後果。我已經召集了一個由獸醫、病理學家和婦產科醫生組成的團隊，以揭示保護長頸鹿免受妊娠期高血壓影響的獨特生物學特性。我們正在比較長頸鹿和霍加狓的胎盤，尋找這種性狀進化的線索。

弄清楚如何利用我們從雌性動物研究中獲得的知識來預防女性疾病需要時間。但原理很明確：許多對女性健康的最大威脅可能已經在其他物種中被消除。解決辦法就在那裡，在我們與我們共享地球的動物的身體中。正如我們人類可能擁有的才智一樣，自然世界甚至更聰明。根據查爾斯·達爾文自己的說法，進化解決問題的能力“遠遠優於人類的微薄努力”。

蕾切爾·卡森是我的科學英雄之一，不僅因為她發起了現代環境運動，還因為她認識到物種之間強大的聯絡。“在自然界中，”她寫道，“沒有什麼是孤立存在的。”我想補充一點，沒有哪個雌性是孤立存在的。物種姐妹情誼的成員透過共同的祖先以及作為雌性動物的共同挑戰和樂趣聯絡在一起。

編者注（5/25/23）：方框“壓力之下”在釋出後進行了編輯，以更正心臟的插圖。文字此前於3月17日進行了修訂，以更正芭芭拉·納特森-霍洛維茨在洛杉磯動物園檢查一隻老年雌獅的日期。