七位演員站在舞臺中央旋轉的彩色圓圈周圍——藍色、金色和白色顏料塗在舞臺中央。穿插在他們中間的是兩倍數量的兒童。大多數年輕演員看起來很孤僻。許多人顯得殘疾，智力或身體方面。一個大約 12 歲的女孩靜靜地坐在電動輪椅上。專業演員輪流引誘他們年輕的學員進入色彩繽紛的“島嶼”中心，在那裡他們玩簡單的遊戲——練習面部表情和吟唱詞語——所有這些都基於莎士比亞戲劇《暴風雨》中的情感場景。
每個孩子都參與其中，即使是那些最初看起來遙不可及的孩子。許多人的反應都帶有毋庸置疑的喜悅。這可能是我見過的最令人感動的事情之一。但這種體驗實際上並不是為了觀眾。我的票上寫著：“《暴風雨》，適合 8-24 歲自閉症患者”，而這場演出展示了一種治療自閉症譜系障礙 (ASD) 的新療法。這種方法——由皇家莎士比亞劇團的 凱利·亨特 開創，並與俄亥俄州立大學的心理學家合作開發——尚未得到證實。但其背後的理念引人入勝：戲劇中涉及的核心能力與通常被描述為 ASD 的主要三重障礙非常吻合：社互動動、溝通和想象力方面的問題。簡而言之，演員們在年輕參與者身上缺陷的方面天賦異稟，並且能夠有力地跨越殘疾的鴻溝。
舞臺上兒童的多樣性真實地反映了自閉症幕後的複雜性。官方診斷要求在三歲之前出現上述三重困難，以及重複行為——通常是拍手、搖晃或撞頭。也就是說，ASD 患者表現出範圍廣泛的身體和神經系統症狀。患有高功能自閉症的人，包括那些患有阿斯伯格綜合症（最近已從美國精神病學協會的疾病手冊中刪除的診斷）的人，具有正常甚至有時較高的智商，並且通常僅表現出輕度至中度的社交缺陷。在光譜的另一端，患有重度自閉症的兒童通常智力殘疾，並且在社交上非常疏遠，以至於他們似乎被鎖在自己的世界裡。
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使臨床情況複雜化的是，這種情況通常與其他診斷同時發生，例如焦慮症、注意力缺陷/多動障礙 (ADHD)、抑鬱症和癲癇。根據最新的估計，ASD 影響了 68 名兒童中的 1 名。幾十年來，研究人員一直在爭論其病因——隨著診斷率在過去 25 年中飆升，這場爭論變得越來越緊迫。但最近的研究已經很好地解決了這個問題：自閉症主要是遺傳性的，儘管它不遵循簡單的遺傳模式。由於 DNA 測序的進步以及彙集來自世界各地實驗室的資料集的協作努力，科學家們已經發現了數十個似乎與該疾病密切相關的基因，以及更多可能也起輔助作用的基因。
這些新發現為 ASD 的潛在生物學提供了重要的線索，這些見解最終可能導致靶向藥物治療。人們也逐漸認識到，從自閉症到唐氏綜合症，神經發育障礙通常可能不僅僅是由於大腦發育異常，還可能是由於持續的功能障礙過程。這一發現的希望是巨大的：儘管早期干預對於幫助受累兒童發揮其最大潛力仍然至關重要，但希望即使在成年人中，ASD 的某些方面也可能有一天可以治療。
尋找病因
在熟悉自閉症的人們中流傳著一句諺語：“如果你見過一個自閉症患者，你就只見過一個自閉症患者。” 這種多樣性也被證明適用於該疾病背後的遺傳學。大約十分之一的病例可以追溯到影響單個基因的突變。這些所謂的單基因變種通常作為多方面綜合徵的一部分出現，這些綜合徵也會導致身體畸形：脆性 X 綜合徵、Phelan-McDermid 綜合徵、雷特綜合徵和 Timothy 綜合徵，以及結節性硬化症和神經纖維瘤病，僅舉幾例。
更常見的情況是，ASD 被認為是特發性的，這意味著其根本原因尚不清楚。早在 1970 年代的雙胞胎研究就表明 ASD 具有很強的遺傳性，但隨後的診斷率上升導致許多研究人員和家長尋找環境影響因素。目前，專家認為，很大一部分增長源於家長、兒科醫生和教育工作者意識的提高以及改進的診斷標準。英格蘭萊斯特大學的精神科醫生特里·布魯厄 (Terry Brugha) 及其同事在 2011 年發現了支援這一觀點的證據，表明先前未診斷的成年人的代表性樣本的 ASD 發病率與最近對兒童的估計相似。
近年來，遺傳原因的證據已大幅增加。大量研究產生了與自閉症密切相關的基因的穩定流。一些人估計，相關基因的數量最終可能超過 1,000 個。一個特別重要的發現是所謂的從頭突變所起的作用。這些遺傳密碼中的故障自發地發生在精子或卵細胞中，因此不是從父母雙方遺傳的。
2007 年，冷泉港實驗室的分子生物學家邁克爾·威格勒 (Michael Wigler)、現任加州大學聖地亞哥分校的遺傳學家喬納森·塞巴特 (Jonathan Sebat) 及其同事注意到了一些與 ASD 相關的首批從頭突變，其形式為複製數變異——染色體中的改變，涉及 DNA 整塊的缺失或重複，這會影響多個基因。很快，其他科學家開始發現與自閉症相關的從頭點突變（也稱為單核苷酸變異，因為它們是 DNA 中的一個字母變化），這些突變牽涉到特定基因。從那時起，一系列研究集中在幾個從頭突變（複製數變異和單核苷酸變異）上，這些突變大大提高了個體患 ASD 的風險——有時是 20 倍，在極少數情況下，甚至高達 80 倍。
與此同時，多項研究發現，從頭突變隨著父親年齡的增長而增加。例如，在 2012 年，當時在華盛頓大學遺傳學家埃文·艾希勒 (Evan Eichler) 實驗室工作的布賴恩·奧羅克 (Brian O'Roak) 及其同事發現，80% 的自發點突變發生在精子細胞內，並且突變數量往往隨著父親年齡的增長而增加。這些發現解釋了已知的老年父親的孩子患自閉症風險增加的一小部分原因。
去年 11 月，發表在《自然》雜誌上的兩項研究將與自閉症相關的基因總數從大約 9 個增加到 70 多個。這兩項研究都使用了一種稱為全外顯子組測序的技術，該技術專門關注外顯子，外顯子是基因組中包含構建蛋白質程式碼的區域。這種方法使研究人員能夠快速且更經濟地篩選我們最瞭解的人類基因組的 1%。 （《大眾科學·思想》是施普林格·自然的組成部分。）
第一份報告由威格勒、艾希勒、加州大學舊金山分校的馬修·斯特特 (Matthew State) 及其同事撰寫，他們分析了來自西蒙斯單純集合的 2,500 多個家庭的外顯子組，該集合是一組來自所謂的單純家庭的 DNA 樣本，根據定義，這些家庭只有一個患有自閉症的孩子。透過將每個孩子的基因組與其父母的基因組進行比較，研究人員估計，從頭突變導致了這些家庭中約 30% 的 ASD 診斷，以及女孩中 45% 的診斷。他們還確定了 27 個與 ASD 密切相關的基因。
第二項研究來自 自閉症測序聯盟 (ASC)，該聯盟由來自 37 個不同機構的研究人員組成，由西奈山伊坎醫學院的神經科學家約瑟夫·D·布克斯鮑姆 (Joseph D. Buxbaum) 及其同事領導。布克斯鮑姆——與斯特特、馬薩諸塞州劍橋市博德研究所的遺傳學家馬克·戴利 (Mark Daly) 以及卡內基梅隆大學的統計學家凱瑟琳·羅德 (Kathryn Roeder) 和匹茲堡大學的伯尼·德夫林 (Bernie Devlin) 一起，在 2010 年在國家心理健康研究所的支援下成立了該聯盟，以共享樣本和資料。為了尋找遺傳和自發突變，該團隊分析了 3,871 例自閉症病例和 9,937 名未受影響的個體。他們確定了 33 個與 ASD 密切相關的基因和 70 多個額外的候選基因。這兩項研究中牽涉到的基因在一定程度上重疊。羅德報告說，她與加州大學舊金山分校的遺傳學家斯蒂芬·桑德斯 (Stephan Sanders) 一起製作了一份未發表的清單，其中包括受從頭複製變異影響的基因。這些基因中排名前 71 位的基因有 90% 的可能性與自閉症有關。
風險疊加
第二項研究中鑑定出的大多數基因都屬於三個主要類別。一些基因參與突觸功能——或大腦中神經細胞如何在它們之間的間隙或突觸之間進行通訊。一些基因有助於轉錄，即 DNA 轉化為蛋白質的過程。還有一些基因在重塑染色質中發揮作用——染色質是 DNA 和蛋白質的密集複合體，其不斷變化的結構決定了哪些 DNA 片段可以進行轉錄。由於後兩者實際上會影響基因的活性，因此它們也可能最終影響神經元和突觸的生長和功能。
這些是細胞內部和細胞之間至關重要的過程，因此發育過程中的任何中斷都可能產生深遠的生物學後果。因此，這些發現可能解釋了證據，這些證據表明 ASD 與其他疾病（尤其是其他發育性精神疾病，如精神分裂症）以及看似無關的疾病（如先天性心臟病）具有許多共同的遺傳起源。研究人員認為，這些基因是否真的會引發自閉症或其他疾病，或者根本不會引發任何疾病，可能取決於一個人其餘的基因構成。
例如，特定的高風險突變可能潛在地導致一系列疾病或殘疾，但在那些遺傳“遺傳背景”增加特定風險的家庭中，將導致自閉症。布克斯鮑姆解釋說：“有些因素——不多——會極大地增加風險，有些因素會大大增加風險，有些因素會稍微增加風險，還有很多因素會稍微增加風險。” “自閉症的表現是每個人所有風險的總和，並具有一定的易感閾值，男孩和女孩的易感閾值有所不同。”
男孩被診斷出患有 ASD 的人數是女孩的四倍多。沒有人確切知道為什麼，除了假設女孩在某種程度上免受某些突變的影響。瑞士洛桑大學的塞巴斯蒂安·雅克蒙 (Sébastien Jacquemont) 及其同事在 2014 年進行的一項研究中發現了支援這一觀點的證據，表明受影響的女孩往往具有更嚴重的突變。此外，這些突變更有可能遺傳自女孩的母親。一個含義是，母親可以將與 ASD 相關的突變遺傳給她們的孩子，而自己卻不會患上這種疾病。這些發現，再加上新發現的從頭突變的重要性，可能有助於解釋為什麼這麼多病例出現在沒有先前自閉症診斷的家庭中。
從頭突變似乎僅在約 14% 的病例中打破了平衡。如此嚴重的突變之所以罕見，恰恰是因為它們具有很大的影響，因此降低了攜帶者生育孩子的可能性。羅德說：“變異罕見的常見原因是它在人群中是全新的。” 儘管如此，它們提供了一個有希望的研究途徑，因為有害的遺傳稀有物通常比常見的、危害較小的變異更能揭示疾病的生物學機制。斯特特指出：“我們已經從罕見的變異中瞭解到了大量關於癌症、高脂血症、神經退行性疾病等的知識，這些變異僅佔人群風險的一小部分，但卻為生物學開闢了引人注目且廣泛適用的見解。” （例如，正是帕金森病的一種罕見家族形式的基因讓科學家們認識到蛋白質 α-突觸核蛋白在所有形式的疾病中的作用。）
迄今為止，研究人員在確定與 ASD 相關的常見遺傳變異方面不太幸運。常見變異共同構成了比罕見變異更多的自閉症風險，但它們各自帶來的增加如此之小，以至於難以識別。博德研究所的遺傳學家本傑明·尼爾 (Benjamin Neale) 參與了 ASC 研究，他說：“在這一點上，我們尚未查明哪些特定的常見變異是相關的。” “但是，有多份報告表明常見變異具有重大影響。”
科學家說，不同型別變異（罕見、常見、遺傳和自發）之間的相互作用是理解自閉症遺傳學的關鍵。今年 2 月，多倫多大學的遺傳學家斯蒂芬·謝勒 (Stephen Scherer) 及其同事發表了一項研究結果，他們在研究中對 85 個所謂的四重家庭（兩個父母和兩個患有 ASD 的兄弟姐妹）的整個基因組進行了測序。結果發現，近 70% 的受影響兄弟姐妹具有以前與自閉症相關的不同罕見變異。布克斯鮑姆推測，這些家庭可能由於常見變異而具有不同的潛在風險，當與較罕見的、可能自發的變異結合時，會將個別兒童推過 ASD 閾值。他說：“我認為這就是正在發生的事情。” “這個家庭的風險增加了，然後這兩個兄弟姐妹有不同的最終原因。”
為了嘗試解析常見變異和罕見變異的相對貢獻，羅德和德夫林開發了統計工具，以擴充套件用於估計性狀遺傳性的方法。他們與布克斯鮑姆及其在基於人群的自閉症遺傳學和環境研究聯盟 (PAGES) 中的同事一起，評估了來自瑞典通用健康登記處的 3,000 多人，其中包括 450 多名 ASD 患者。經過分析，他們估計 ASD 總風險的 49% 來自常見變異，而只有 6% 來自罕見突變（3% 遺傳，3% 從頭）。其他研究表明，另外 4% 可以歸因於隱性基因等因素。但這仍然留下 41% 的未解釋部分。
從基因到生物學
這種缺失的風險可能反映了環境因素——可能是感染，或者母親在懷孕期間體內的某些藥物或毒素，或分娩併發症——任何這些因素都可能永久性地改變基因的表達（稱為表觀遺傳學的基因-環境相互作用）或以其他方式增加風險。但也涉及其他現象，從隨機機會到體細胞突變，體細胞突變並非存在於卵細胞或精子中，而是在細胞在發育過程中分裂時產生的。在極少數情況下，自閉症與線粒體 DNA 中的突變有關，線粒體 DNA 完全透過母系遺傳。腸道微生物群也可能與此有關。一些自閉症患者的消化道中似乎存在不尋常的細菌群落，這些細菌群落會產生危害大腦的廢物。
此外，ASD 基因並非孤立地發揮作用，而是以我們才剛剛開始理解的複雜方式相互作用、與環境和其他生物學過程相互作用。所有這些附加因素都有助於解釋為什麼同卵雙胞胎——他們幾乎擁有完全相同的 DNA——只有 80% 到 90% 的可能性同時患有 ASD 診斷。（當他們並非都患有自閉症時，沒有患自閉症的雙胞胎通常會患有另一種精神疾病，例如 ADHD。）
為了找出與自閉症相關的基因在大腦中的哪個位置以及何時相互作用並開始引起問題，科學家們正在轉向尖端專案，例如 發育中的人腦 BrainSpan 圖譜，該圖譜由西雅圖艾倫腦科學研究所與幾所大學合作開發。這個動態圖譜描繪了從胎兒到成人的整個發育過程中大腦中基因的啟用情況。最近的幾項研究已將這些資料與遺傳學發現相結合。透過這樣做，研究人員可以繪製出在特定大腦區域和細胞型別中同時表達的基因網路。
這些研究表明，許多與 ASD 相關的基因似乎在胎兒中期到晚期（大約在受孕後五個月）在皮質的某些部分協同作用。一些研究專門牽涉到所謂的投射神經元——負責建立從大腦一個部分到另一部分的遠端連線的細胞。這一發現支援了一些突出的理論，這些理論將自閉症症狀追溯到大腦佈線方式的異常。這些理論包括：區域性連線過多，遠端連線不足。
其他科學家不僅考慮了 ASD 基因在大腦中的活動位置和時間，還考慮了它們產生的蛋白質如何相互作用。例如，今年 2 月，加州大學聖地亞哥分校的系統生物學家莉莉婭·伊阿庫切娃 (Lilia Iakoucheva) 及其同事發表了他們對稱為 16p11.2 的與自閉症相關的複製數變異的研究結果。染色體 16 的這一段包括 29 個不同的基因。缺失會增加患自閉症的風險；重複會增加患自閉症和精神分裂症的風險。
該團隊專注於在該區域發現的基因，構建了一個相關的蛋白質相互作用網路。研究人員發現，由一個 16p11.2 基因（稱為 KCTD13）產生的蛋白質在胎兒中期發育過程中與另一種蛋白質 Cul3 形成結構。Cul3 基因位於基因組的不同部分，但先前已以從頭點突變的形式與自閉症相關聯。這些蛋白質共同控制著第三種蛋白質 RhoA 的水平，RhoA 參與協調發育中的大腦中細胞的遷移。
這些發現與先前已知的這種突變如何影響頭部大小的情況非常吻合。當 16p11.2 區域被刪除時，頭部大小會增加，而重複會導致頭部大小減小。（頭部尺寸大於平均水平在自閉症患者中很常見。）伊阿庫切娃說，他們隨後驚訝地發現，另一個完全不同的基因 CACNA1C 的突變（該突變會導致稱為 Timothy 綜合徵的罕見形式的自閉症）也與同一 RhoA 機制有關。三種不同突變在同一生物學過程上的這種趨同——這種過程可能會擾亂胎兒大腦發育過程中的細胞遷移——是當前該領域許多想法的典型代表：即懷疑可能涉及的 1,000 多個突變中的許多最終將匯聚到有限數量的潛在機制上。
未來的道路
準確理解 ASD 是如何產生的，只能減輕許多父母在努力理解為什麼嚴重的自閉症閃電般地襲擊了他們的家庭，並擔心它會再次襲擊時所感受到的痛苦。科學家們現在擁有一組他們知道會讓發育中的孩子面臨 ASD 高風險的基因，這個列表只會越來越長。這些發現最終將改變診斷並促進更早的干預。隨著自閉症基因檢測的擴充套件和改進，有一個受影響孩子的父母將能夠確定後續孩子可能面臨的風險。如果第一個孩子患 ASD 的主要原因是從頭突變，則可能表明風險幾乎沒有增加或沒有增加。另一方面，遺傳突變可能會將機率提高到 50% 甚至更高。產前檢查也可能最終變得可用。
最終目標是開發有效的治療方法。美國精神病學協會用通用術語“自閉症譜系障礙”取代阿斯伯格綜合徵和其他亞型的原因之一是缺乏舊亞型的生物學證據。但是，隨著遺傳學發現幫助研究人員揭示所涉及的生物學機制，它可能會導致更個性化的治療方法，就像在醫學的其他領域已經發生的那樣。有一天，我觀看參加《暴風雨》的孩子們的多樣性可能會與同樣多樣的治療選擇相匹配。
布克斯鮑姆說：“基因發現是我們試圖儘快完成的事情，然後我們才能著手理解疾病的生物學和發病機制，以及我們可以在哪裡有效地進行干預的真正工作。” 例如，伊阿庫切娃及其同事確定的機制提供了一個可能的治療靶點。她和她的合作者計劃使用幹細胞技術來研究一種名為 Rhosin 的現有藥物是否可能有所幫助，該藥物會改變神經細胞中的 RhoA 蛋白水平。如果有效，研究人員仍將面臨如何將藥物輸送到胎兒大腦的挑戰，因為 Rhosin 無法穿過血腦屏障。
研究人員在理解脆性 X 綜合徵和雷特綜合徵等單基因綜合徵的分子生物學方面也取得了巨大進步，並開發了在這些疾病的動物模型中顯示出希望的干預措施，這些疾病以前被認為是完全不可逆轉的。斯特特說：“發現至少在動物模型中，即使在成年期，你也可以消除許多後果，這真是令人興奮。”
這些發現促成了初步的藥物試驗。布克斯鮑姆及其同事最近發表了胰島素樣生長因子-1 (IGF-1) 在 9 名患有 Phelan-McDermid 綜合徵的兒童中進行的早期臨床試驗的初步結果，Phelan-McDermid 綜合徵是由 SHANK3 突變引起的，SHANK3 是風險最高的 ASD 基因之一。在所有年齡從 5 歲到 15 歲的兒童中，生長因子——它可以增強突觸的成熟度——改善了社交功能並減輕了重複行為，例如搖晃。
其他研究表明，IGF-1 也可能有助於患有雷特綜合徵的兒童，但它是否會對更復雜的遺傳形式的 ASD 有益仍是一個懸而未決的問題。布克斯鮑姆警告說，這些初步結果需要在更大的樣本中重複，但值得注意的是，IGF-1 可以穿過血腦屏障。其他研究人員正在測試被發現可以逆轉脆性 X 綜合徵和結節性硬化症缺陷的物質，以檢視它們是否可以在遺傳上覆雜的病例中發揮作用。
目前，自閉症研究人員有很多前進的方向。更大的樣本和更好的研究設計將使人們能夠找到影響較小的新變異，而全基因組測序將使科學家能夠識別他們尚未充分探索的基因組大部分中的風險突變。隨著 BrainSpan 和類似資源的清晰度提高，它們可能會揭示更多關於這些基因如何塑造發育中的大腦的資訊。從長遠來看，這將為一種有效治療方法一直難以捉摸的疾病帶來新的干預措施。布克斯鮑姆說：“這真的是我們正在努力做的事情。” “其他一切都只是實現該目標的步驟。”