去年春天，當時 28 歲的勞拉·墨菲去看醫生，想 выяснить 她一直長在後頸上的無害皮贅是否是由基因突變引起的。在過去，或許是五年前，醫生們可能只會關注這一個問題。但是今天，醫生們傾向於進行能夠檢測出多種遺傳疾病的突變測試。墨菲不僅得知基因缺陷確實是皮贅的原因，而且她還患有另一種遺傳基因突變。
這種突變使她易患長 QT 綜合徵，這是一種顯著增加猝死風險的疾病。在患有這種綜合徵的人群中，任何讓他們感到驚嚇的事情——比如，一部恐怖電影或鬧鐘將他們從沉睡中喚醒——都可能透過導致心臟完全不規律地跳動而致死。
醫生們將這種第二次、意外的結果稱為“附帶發現”，因為它是在主要用於尋找其他東西的測試中出現的。這一發現並非偶然，因為實驗室正在搜尋某些基因的異常情況，但它是出乎意料的。
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墨菲（她的名字為了本文而更改）很可能很快就會有很多同伴。綜合基因檢測在診所和醫院中日益普及，實際上保證了未來幾年附帶發現的數量將會增加。與此同時，發現這些突變的技術能力已經迅速超過了科學家們對於醫生和患者應該如何應對意外結果的理解。
未知的未知
各種醫學測試中的附帶發現長期以來一直困擾著醫生和他們的患者。例如，它們出現在大約三分之一的 CT 掃描中。心臟掃描可能會揭示附近肺組織中的異常陰影。對意外結果的進一步調查——無論是透過探查性手術還是更多的測試——都會帶來自身的風險，更不用說引發患者的強烈焦慮。許多後續檢查表明，陰影根本不反映任何東西——只是正常的變異，沒有健康後果。
然而，基因測試中的附帶發現的不同之處在於，它們具有更大的不確定性。遺傳學家仍然對人類基因組中大多數突變如何影響身體知之甚少，以至於無法僅僅根據它們的存在來可靠地推薦任何治療或其他措施。此外，即使潛在的影響是已知的，突變也可能需要來自環境的一些輸入，才會產生不良影響。因此，基因的存在並不一定意味著它會造成損害。“遺傳學不是命運。”在墨菲的案例中，她的突變意味著她大約有 50% 到 80% 的機率會患上長 QT 綜合徵，而且僅憑突變的存在並不能確定她會患病，她的醫生、北卡羅來納大學醫學院的遺傳學和醫學教授吉姆·埃文斯說。為了安全起見，他建議她與心臟病專家會面，討論下一步措施，包括可能開始服用 β-受體阻滯劑藥物以規律她的心率。
由於對基因組大範圍進行調查的成本已降至如此之低——約為 1,000 美元，因此難以解釋的結果的發生率預計會上升。獲取有關構成一個人外顯子組的大約 20,000 個基因的預選資訊——基因組中提供製造蛋白質指令的部分——通常比進行針對單個基因的更精確的測試更便宜。因此，科學家和政策制定者現在正在爭先恐後地制定指南，以確定從這種測試中向患者分享多少資訊，以及如何最好地幫助他們應對不可避免的附帶發現。
然而，在提出任何明確的建議之前，他們需要知道基因結果產生此類發現的頻率。為此，埃文斯正在領導 NCGENES 臨床試驗，這是包括北卡羅來納大學醫學院在內的三個組織更大努力的一部分。埃文斯說，自從幾年前他開始訂購全外顯子組測試以來，大約 300 名接受基因資訊的患者中，有 6 名（或 2%）有附帶發現，需要進一步測試或做出關於治療的決定。
另外，貝勒醫學院 DNA 診斷實驗室的醫學主任克里斯汀·英格說，她的團隊自 2011 年 10 月以來已經進行了 2,000 多次全外顯子組測試，其中約有 95 個附帶發現。“發生率約為 5%，”她指出。大多數發現不需要立即採取行動。通常，它們會促使更頻繁的篩查測試，通常是針對乳腺癌或結直腸癌。
平衡之術
為了最大限度地減少被迫應對附帶發現的人數，美國醫學遺傳學和基因組學學院 (ACMG) 在 2013 年提議定期返回來自綜合基因檢測的 56 個基因的結果。該專業團體認為，關於這些特定突變的資訊已經足夠——儘管遠非結論性的——值得讓患者知道他們是否對這些突變呈陽性。換句話說，這些突變“達到了相對較高的致病可能性的標準”。該列表包括已與視網膜母細胞瘤（眼癌）、遺傳性乳腺癌和長 QT 綜合徵密切相關的基因變異。ACMG 認為，其指導將為醫生提供一個捷徑，這樣他們就不需要隨意猜測哪些突變與特定疾病有足夠強的聯絡，從而告知患者結果。
鑑於如今兒童接受基因檢測的頻率如此之高，這種建議尤為重要。“我們大約 80% 的病例是兒科年齡段的，因此附帶發現是在兒童中發現的，而且許多疾病是成人發病的情況，”英格說。獲得關於他們孩子的資訊的家庭可能需要等待數十年才能對此採取任何措施，或者決定何時（如果曾經）開始考慮治療可能永遠不會發生的疾病。
然而，在釋出其指南一年後，ACMG 釋出了一份增補：患者應該有機會選擇不獲取關於即使是那份簡短的分析基因列表的資訊。“當家庭被給予選擇時，很大一部分人想要這些資訊，但有些人覺得他們不想要這些資訊，所以我認為這個選擇是一個好的選擇，”未參與決策委員會的英格說。
就墨菲而言，她仍在努力應對如何回應她的附帶發現。她還不到 30 歲，她發現很難想象自己年輕、無憂無慮，並且服用 β-受體阻滯劑。“總的來說，我是一個非常健康的人。直到現在，我一直都很好，那麼我發現這件事有什麼關係呢？”她問道。“我已經對此進行了很多思考，如果我沒有做[測試]，我可能永遠不會知道這件事。現在我在想我是否真的想要改變生活方式。這有很多需要考慮的事情。”然而，希望墨菲的經歷以及其他患者的經歷將幫助遺傳學家決定未來基因掃描中應包含哪些測試，並更好地為患者和醫護人員應對任何不受歡迎的意外做好準備。
最佳基因篩查
關於大多數罕見基因突變的資訊是如此不確定，以至於毫無意義。因此，遺傳學家建議僅針對明顯增加患某些疾病風險的基因進行檢測。下面列出了這些疾病及其相關基因。
癌症和癌前病變
家族性腺瘤性息肉病—APC
家族性甲狀腺髓樣癌—RET
遺傳性乳腺癌和卵巢癌—BRCA1, BRCA2
李-佛美尼綜合徵—TP53
林奇綜合徵—MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
多發性內分泌腫瘤病 1 型—MEN1
多發性內分泌腫瘤病 2 型—RET
MYH 相關性息肉病及相關疾病—MUTYH
佩茨-傑格斯綜合徵—STK11
PTEN 錯構瘤腫瘤綜合徵—PTEN
視網膜母細胞瘤—RB1
馮·希佩爾-林道綜合徵—VHL
WT1 相關性威爾姆斯腫瘤—WT1
心臟和血管疾病
致心律失常性右心室心肌病—PKP2, DSP, DSC2, TMEM43, DSG2
某些其他心肌病—MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL3, ACTC1, PRKAG2, GLA, MYL2, LMNA
兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速—RYR2
埃勒斯-當洛斯綜合徵（血管型）—COL3A1
長 QT 綜合徵和布魯加達綜合徵—KCNQ1, KCNH2, SCN5A
馬凡綜合徵和相關疾病—FBN1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, ACTA2, MYLK, MYH11
非癌性生長物
遺傳性副神經節瘤-嗜鉻細胞瘤綜合徵—SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB
神經纖維瘤病 2 型—NF2
結節性硬化症複合體—TSC1, TSC2
其他
家族性高膽固醇血癥—LDLR, APOB, PCSK9
惡性高熱易感性—RYR1, CACNA1S