“人類不會換殼，”R.J. 柯克告訴我。柯克是一位億萬富翁極客，他的辦公室設在佛羅里達州西棕櫚灘，這是一片氣候溫和、鵜鶘和紅樹林交錯的土地。他透過可以作為藥丸服用的傳統藥物積累了財富，我打電話是為了談論他在生物技術領域的最新努力。我沒想到會聽到關於蟲子的事情。但是，昆蟲的蛻皮過程，即生長中的昆蟲構建一個新的外骨骼來替換不再適合的舊外骨骼，結果證明具有一些非常重要的特性，可以進行調整，使基因療法（仍然是一種很大程度上是實驗性的程式）更安全。
醫生們希望將工作基因的副本傳遞給人們，以治療各種遺傳性疾病。基因向細胞提供製造蛋白質的指令，以及其他功能，因此，理論上，將功能基因插入體內可以為患者提供可能需要的任何缺失蛋白質的持久供應。但是，基因療法有著坎坷的歷史，部分原因是科學家無法精確控制新基因插入細胞DNA的位置以及它在那裡的活躍程度（這決定了產生多少蛋白質）。這些問題可能導致不良副作用——包括惡性腫瘤的發生。
對於在不需要的位置和數量產生蛋白質的問題，一個合乎邏輯的解決方案是將治療基因與一個可以根據需要可靠地開啟或關閉它的開關結合起來。Intrexon公司董事長兼執行長柯克說，昆蟲通常使用這種開關來控制蛻皮，Intrexon公司是一家正在開發新的基因工程技術的公司。
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事情是這樣的。昆蟲不僅僅是有點蛻皮，開始然後中途停止；它們要麼蛻皮，要麼不蛻皮。驅動這個過程的基因通路必須保持完全關閉，直到時機成熟。柯克感興趣的基因是所有這些活動的主開關。它編碼一種叫做蛻皮激素的激素。當蛻皮激素在昆蟲體內激增時，它會啟動一系列其他基因，開始構建新的外骨骼。新的外骨骼準備好後，昆蟲會丟棄舊的外骨骼。一旦蛻皮接近完成，蛻皮激素的水平就會降至零——此時基因通路就會關閉。更重要的是，從Intrexon的角度來看，開關在關閉時是完全密封的——在沒有蛻皮激素的情況下，蛻皮不會發生。在蛻皮開始之前，該開關不允許這組基因再次協同作用。
該公司的科學家決定利用這種萬無一失的特性來嚴格控制移植到人體內的任何基因。想象一下，為每個替換基因配備一個生物開關，該開關僅在存在經過改造以適應人體生理學的蛻皮激素分子時才打開——從而啟用治療基因。接受低劑量這種啟用藥物（技術上稱為配體）的患者只能開啟少量新基因副本，從而產生少量編碼化合物。接受高劑量這種啟用藥物的患者可以開啟許多基因副本，從而製造大量相關化合物。然而，在意外緊急情況下，撤回配體將關閉整個過程。沒有蛻皮激素，引入的基因就不會活動。另外，蛻皮激素不會干擾任何其他基因，生物學家稱之為“串擾”，因為人體通常不使用或不需要這種激素來調節基因活動。或者，正如柯克所說，“人類不會換殼。”
在過去的八年中，Intrexon公司已將其蛻皮激素開關“連線”到數千個人類基因，在實驗室測試中證明，體內幾乎任何基因都可以置於激素的控制之下。此外，柯克的團隊還在其開關中加入了第二層檢查，縫合了所謂的細胞特異性啟動子。細胞特異性啟動子是基因材料的片段，它們導致基因僅在特定組織（如神經元或血液或肝細胞）中或僅在某些條件下（如腫瘤的低氧環境）“表達”（開啟）。這些分子門衛的新增進一步降低了在未被指定為治療目標的身體部位發生不良副作用的可能性。
與此同時，其他研究小組正在借鑑不同的生物過程來開發他們自己的基因開關和附加的控制機制。最終，傳遞幾個開關控制的基因的能力——每個基因都能夠根據需要進行上下調節——應該使基因療法足夠安全和有效，使其能夠成為主流醫學的一部分。或者至少這是想法。在人體中進行的初步試驗表明，開關方法可以按預期工作。到目前為止，它主要在癌症中進行了研究，並且很可能首先在那裡取得最大的進展。
首次試驗
特別是，研究人員正在研究開關方法，以此來減輕癌症免疫療法給患者帶來的痛苦。癌症免疫療法最近成為頭條新聞，其目的是重新喚醒被惡性腫瘤的化學訊號麻痺的免疫反應，或者啟動一種全新的、比患者自身免疫系統能夠實現的更強大的抗癌反應。問題是，重啟的免疫系統很容易滑入過度驅動狀態，引發危及生命的發燒和可能致命的體液在全身積聚。
例如，基因開關目前正在對精心挑選的複發性黑色素瘤（一種皮膚癌）和乳腺癌患者進行小型試驗評估。醫生將旨在促進細胞因子產生的基因注射到這些個體的 1-2 個腫瘤中——細胞因子是免疫系統用來監測和調整對抗腫瘤的訊號分子（如干擾素和各種白細胞介素）。研究人員認為，他們可能不需要治療每位患者的所有惡性病變，因為一旦免疫系統被正確地啟動以應對一窩癌細胞，它應該開始在身體其他部位尋找其他癌細胞，而無需進一步提示。
細胞因子會引發廣泛的生理反應——從開啟血管以便免疫細胞可以衝到感染現場，到啟用無情的殺傷性 T 細胞，後者專門破壞癌細胞等等。但迄今為止，醫生一直未能成功地用最強大的細胞因子之一（稱為白細胞介素-12 或 IL-12）治療患者。
這種失敗部分源於 IL-12 容易引發“細胞因子風暴”，在這種風暴中，免疫系統似乎對身體發動了猛烈攻擊。在血液中，IL-12 會導致血壓急劇下降、肺功能障礙和心臟問題，這些問題加在一起很容易導致器官衰竭和死亡。然而，德克薩斯大學 M.D. 安德森癌症中心醫師科學家兼生物技術公司 Ziopharm Oncology 的執行長勞倫斯·庫珀說，“有大量關於其在腫瘤微環境中的有效性的文獻。IL-12 是免疫療法的聖盃。” 因此，想法是將盡可能多的 IL-12 輸送到單個腫瘤，但又不能太多，以至於發生細胞因子風暴。這就是開關技術可能被證明是革命性的地方。
研究人員將開關啟用的 IL-12 基因插入個體的腫瘤中，在那裡它們在許多細胞中定居，包括已經存在的免疫細胞，從而增強後者的功能。由於開關只能在配體存在的情況下才能啟用，因此醫生可以透過緩慢增加給患者的藥物劑量來非常謹慎地增加腫瘤中細胞因子的水平。如果細胞因子風暴開始發展，他們可以跳過下一次計劃劑量，從而避免最嚴重的損害。
Ziopharm 公司正在與 Intrexon 公司合作開發人體開關啟用的細胞因子治療，該公司報告迄今為止取得了令人鼓舞的結果。柯克承認，他們本可以選擇測試比 IL-12 基因效力較低的東西——在 IL-12 基因中，最輕微的失誤都可能被證明是致命的。但他表示，“我們選擇了最難的基因之一，因為我們想對開關進行壓力測試。” 換句話說，在最重要的時候，關閉的開關是否仍然完全關閉？
在幾個醫療中心進行的兩次安全研究（總共不到 40 名患者）的結果表明，答案是肯定的。雖然沒有人被治癒，但開關控制的治療方案似乎是相當安全的。正如預期的那樣，少數患者確實開始出現危險的過度反應跡象，但他們在停止服用蛻皮激素藥丸後不久就消退了。
研究人員還發現了該療法可能有所幫助的跡象。在一項研究中，他們將基因-開關組合注射到 12 名轉移性乳腺癌患者體內。她們每人都已經忍受了平均八次之前的癌症治療，生存希望渺茫。然而，由於各種原因，研究人員只能評估 7 名患者的新療法效果。IL-12 治療縮小了其中一些人的腫瘤，在三個人中，疾病似乎保持穩定，至少在試驗的短期內是這樣。第二項安全研究針對 26 名平均接受過六次不同轉移性黑色素瘤治療的患者，結果顯示細胞因子水平和其他抗癌活性有所上升。2015 年 5 月，Ziopharm 公司啟動了另一項研究，使用開關啟用的 IL-12 作為膠質母細胞瘤（一種特別具有侵襲性的腦癌）的實驗性治療方法。
核酶開關
哈佛醫學院的理查德·馬利根一直在研究另一種開關。他的方法以稱為核酶的小型天然 RNA 分子為特色。核酶最早於 20 世紀 80 年代被描述，它們像酶一樣催化體內的化學反應，但大多數酶是蛋白質，而核酶由 RNA 組成。在開關有用的一個特性中，一些核酶還具有切割自身並誘導已附著於它們的遺傳分子自毀的能力。
馬利根的構建體產生一種核酶，該核酶不與經典基因相連，而是與信使 RNA (mRNA) 分子相連。當細胞製造蛋白質時，它們首先將基因中的 DNA 複製到信使 RNA（一種可移動的單鏈轉錄本）中，之後 mRNA 被翻譯成蛋白質。從細胞的角度來看，新增一段 DNA 或其相應的 mRNA 應該會導致相同的結果——特定蛋白質的產生。
作為第一步，研究人員組裝並注射一段 DNA，該 DNA 編碼“自剪下”核酶加上選定的治療蛋白。如果人類細胞將這種合成 DNA 轉錄為 mRNA，則核酶部分會剪下自身，導致 mRNA 分子的其餘部分出現缺陷；周圍的細胞機制然後會分解 mRNA 並導致構建蛋白質的整個過程停止。這就像基因已被關閉一樣。
從 2000 年開始，羅納德·R·布雷克及其耶魯大學的同事展示瞭如何在保護 mRNA 的同時，在需要時關閉蛋白質合成。訣竅是將核酶與稱為適配體的附加分子連線起來，適配體是一種感測器，旨在被藥物啟用。在藥物存在的情況下（並且僅在藥物存在的情況下），感測器會改變形狀，從而阻止核酶破壞 mRNA。由於 mRNA 的完整長度完好無損，細胞會製造蛋白質。當作用於感測器的藥物被撤回時，核酶和 mRNA 會自毀。
到 2004 年，馬利根及其同事經常為其核酶開關配備經過精心定製的藥物敏感感測器，並且他今天仍在改進這項技術。馬利根說，感測器可以設計得具有高度特異性，從而進一步降低不良副作用的可能性。與蛻皮激素一樣，與核酶開關相連的 mRNA 只有在患者吞下合適的藥丸時才能產生蛋白質。服用藥丸，實際上就打開了一個基因。停止服用藥丸，基因就會保持關閉狀態。
多個開關
雖然單基因開關尚未完善，但研究人員可以預見在不遠的將來，多個開關將成為常態，從而實現對基因療法越來越精確的控制。將開關啟用的基因療法與其他抗癌方案相結合也可能結出豐碩的成果。
例如，M.D. 安德森癌症中心的庫珀已經將幾個開關啟用的基因與基於細胞的癌症治療方法相結合。這些基因將貢獻白細胞介素-12 和另一種細胞因子白細胞介素-15；實驗室測試表明，IL-15 使 IL-12 在集結免疫細胞方面更有效。這種實驗性治療的第三部分——細胞——是一組經過基因工程改造的免疫細胞，稱為 CAR T 細胞，它們比天然免疫細胞更能將其火力導向癌組織。將攜帶開關的 IL-12 和 IL-15 基因新增到 CAR T 細胞應該可以提高細胞的效力和有效性。由於基因開關及其各自的啟用劑將使他能夠獨立調節 IL-12 和 IL-15 的水平，他應該能夠微調治療方法，以在最少量的 IL-12 下產生最佳效果，從而進一步降低引發細胞因子風暴的風險。庫珀帶著一絲異想天開，將這套新的工程細胞稱為“遙控 CAR”。
許多技術障礙仍然必須克服，但進步的潛在弧線開始成形。如果說 20 世紀 90 年代將新基因插入我們體內是基因工程 1.0，那麼基於開關的基因控制就是基因工程 2.0。總有一天，醫生給患者的許多藥丸可能會被用來在體內精確的地點和時間開啟各種轉移基因，而不是用強大的藥物製劑淹沒每個器官和組織，這些藥物製劑既在需要的地方發揮作用，也在其他地方發揮作用，從而引起副作用。許多藥物將不再在製藥設施中的巨型容器和所謂的生物反應器中製造。相反，新的基因療法將使患者能夠在體內最需要的地方和時間大量生產分子。