新冠肺炎 (COVID-19) 疫情爆發至今已超過兩年，科學家們仍在為一個基本問題撓頭：他們是否可以測量某些指標來判斷人們是否受到保護？
研究人員將這些指標稱為“保護相關性”——表明如果一個人感染了病原體（如 SARS-CoV-2，即導致 COVID-19 的病毒），則不太可能患上重病的指標。
到目前為止，資料主要集中在一個單一引數上：中和抗體。這些特殊的蛋白質由稱為 B 細胞的白細胞在人們感染或接種疫苗後產生，透過阻止病毒進入細胞來幫助防禦未來的疾病。
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但這種保護是短暫的。抗體水平在幾個月內開始下降。然而，賓夕法尼亞大學的免疫學家 E. John Wherry 說：“我們並沒有看到住院人數像抗體下降那樣快速上升。所以問題出在哪裡？”
他和其它專家認為，先前感染人群的關鍵保護來源是記憶性 T 細胞。這些持久的免疫細胞不一定會阻止感染，但確實可以防止輕微症狀惡化。它們透過識別病毒或其他入侵者的片段並激活有助於其他免疫細胞或摧毀受感染細胞的過程來實現這一點。
鑑於記憶性 T 細胞的永續性，在大量人群感染或接種疫苗後測量到的 T 細胞水平可能有助於確定保護相關性。事實上，在 4 月 21 日，Wherry 和其他數十名研究人員、醫生和生物技術代表向美國食品和藥物管理局 (FDA) 傳送了一封信，敦促該機構監測 T 細胞的丰度（與抗體水平一起），以便在城市、州或國家層面更好地評估免疫力，從而確定監管機構正在審查的新疫苗的有效性。
“在人群層面上，需要多劑疫苗是不切實際的。我們需要提供更廣泛保護且持續時間更長的疫苗，並且未來還有重要的工作要做，”信件的簽署人之一 Ofer Levy 在最近哈佛醫學院的新聞釋出會上說。Levy 擔任波士頓兒童醫院精準疫苗計劃主任，並在 FDA 的疫苗及相關生物製品諮詢委員會 (VRBPAC) 任職。
與中和抗體不同，T 細胞可以識別病毒上一系列廣泛的靶點。抗體附著在單個蛋白質（SARS-CoV-2 表面突出的“刺突”）的小片段上，而 T 細胞不僅檢測刺突蛋白的片段，還檢測各種其他病毒蛋白。每個片段都由一組稱為人類白細胞抗原 (HLA) 的支架分子呈現在細胞表面，這些支架分子在個體之間有所不同。（HLA 分型用於匹配血液或骨髓移植的患者和供體。）
因此，德魯大學的免疫學家 Brianne Barker 說，每個人的 T 細胞“看到”刺突蛋白片段的方式都不同，因為不同的支架蛋白支撐著它們。這種支架過程的一個好處是，它使 T 細胞不易受到病毒進化的影響。即使 T 細胞靶向的一些病毒蛋白片段已經進化到可以逃避免疫攻擊，但其他片段仍然保持不變作為靶點。當病毒傳播給其他人時，他們的 T 細胞可以追蹤那些未突變的片段。“如果病毒試圖逃避你的 T 細胞，然後傳播給我，那麼它所做的所有逃避和所有進化都是無用的，因為我的免疫系統顯示的是不同的靶點，”Barker 說。“病毒真的很難繞過 T 細胞進化。”
研究證實了這一點。在 1 月份《細胞》雜誌上描述的一項研究中，拉荷亞免疫學研究所的科學家分析了 96 名成年人在接種 COVID 疫苗後不同時間的血液。到疫苗接種後六個月，中和抗體水平已大幅下降，而T 細胞反應仍然強烈，即使是對 Omicron 變異株也是如此。
此外，在另一項研究中，無論人們透過疫苗接種還是感染多少次暴露於病毒，都顯示出高質量 T 細胞記憶的證據。而且 T 細胞沒有屈服於“衰竭”——一種可能因長期刺激而出現的機能障礙狀態，一些科學家擔心這種情況可能會隨著重複接種疫苗而發生。這些發現於 4 月 5 日發表在《自然免疫學》雜誌上。
儘管如此，仍需要更多地強調 T 細胞研究，因為到目前為止，儘管已經證明了很多，但很少有研究直接證明 T 細胞有助於預防 COVID。“我們都認為它們有幫助，但實際上很難證明，”聖猶大兒童研究醫院（位於田納西州孟菲斯）的免疫學家 Paul Thomas 說，他是《自然免疫學》研究的負責人。
在一項研究中，科學家們收集了一組感染了 SARS-CoV-2 的獼猴的血漿，發現將血漿輸注到未感染的動物體內有助於它們抵抗隨後的感染。如果研究人員在輸注前從血漿中去除了 T 細胞，那麼這些接受者情況會更糟。保護性 T 細胞的證據也來自小型人體研究，在這些研究中，抗體反應受損的癌症患者如果擁有更多數量的 T 細胞，則生存率更高。
但免疫學家仍然需要更多答案。如果記憶性 T 細胞確實有助於免疫保護，那麼它們會在血液中停留多久？需要多少 T 細胞才能阻止重症？“我們不知道這些問題的答案，因為我們沒有在足夠多的患者中大規模測量記憶性 T 細胞，”Wherry 說。
即使在缺乏大規模監測的情況下，研究人員也在整個疫情期間研究患者的 T 細胞。例如，Wherry 的實驗室對 60 到 80 名接種疫苗的個體進行了超過一年的免疫反應深入分析，但只有少數人發生了突破性感染。資料很有趣，但“沒有統計學能力來判斷他們是否是因為 T 細胞水平低而感染，還是因為他們從事高風險行為，例如每晚去酒吧，”他說。
Wherry 說，獲得這些答案將需要追蹤數千到數萬人。有了更大的佇列，每個人的分析可能會簡單得多——研究人員可以找出人們有多少 SARS-CoV-2 特異性 T 細胞，以及他們落在 T 細胞測量範圍的哪個位置。
向前邁進的主要挑戰是技術性的：T 細胞比抗體更難研究。標準化檢測每天可以測量數萬個血液樣本中的 SARS-CoV-2 特異性抗體，並且該過程可以透過機器人自動化。T 細胞首先需要從血液樣本中純化出來——這個過程需要實驗室技術人員工作幾個小時——然後培養細胞，用 SARS-CoV-2 肽刺激它們並測量分泌的分子。埃默裡大學的免疫學家 John Altman 說，T 細胞方案“更加複雜”。大規模進行分析“將非常昂貴、勞動密集，並且難以控制和在不同地點之間標準化。”
Altman 說，測量 T 細胞反應的主要動機“是指導決策，以改進疫苗”。“我們不需要資料來為我們提供關於該做什麼的更好想法。我們已經對該做什麼有合理的想法，我們應該去做。”在上個月的《自然免疫學》評論文章中，Altman 提出加強免疫記憶，方法是擴大免疫系統準備對抗的潛在 SARS-CoV-2 靶點的數量。這可以透過在未來的疫苗配方中加入額外的非刺突抗原來刺激免疫反應來實現——一種已經在T 細胞啟動肽疫苗中實施的策略。
事實上，研究人員正在努力開發簡化的 T 細胞檢測流程。Wherry 說，測量 T 細胞很困難，但他在 3 月 24 日的《科學免疫學》觀點文章中闡明瞭幾種新方法。一種檢測方法將繞過費力的細胞純化和操作，方法是在預先混合了 SARS-CoV-2 蛋白片段的試管中檢測血液樣本中活化的 T 細胞。另一種方法更昂貴，但更容易擴大規模，它使用 DNA 測序來檢測全血樣本中的 SARS-CoV-2 特異性 T 細胞，而不是測量管或培養皿中純化 T 細胞分泌的分子的更繁瑣方法。
Wherry 說，致 FDA 的信函得到了“巨大的回應”，許多人同意 T 細胞測量應該對未來的疫苗研究至關重要。“鑑於我們現在如此兩極分化，這是我見過的對任何事物最同質的反應型別之一。我認為這有一定的勢頭。”