編者注（2021年10月4日）：本故事於2019年9月採訪的大衛·朱利葉斯是2021年諾貝爾生理學或醫學獎的共同獲得者，該獎項旨在表彰他在感知溫度和觸覺方面的發現。
大衛·朱利葉斯瞭解疼痛。這位加州大學舊金山分校醫學院的生理學教授畢生致力於研究神經系統如何感知疼痛，以及辣椒素（賦予辣椒辛辣感的化合物）等化學物質如何啟用疼痛受體。朱利葉斯因“發現疼痛感覺背後的分子、細胞和機制”而被授予300萬美元的生命科學突破獎。
朱利葉斯和他的同事揭示了稱為瞬時受體電位 (TRP) 通道的細胞膜蛋白如何參與疼痛和冷熱感知，以及它們在炎症和疼痛過敏中的作用。他的大部分工作都集中在辣椒素如何對人類神經系統產生強烈作用的機制上。他的團隊鑑定了對辣椒素敏感的受體 TRPV1，並表明它也會被熱和炎症化學物質啟用。最近，他還揭示了蠍子毒液如何靶向“芥末”受體 TRPA1。藥物開發人員現在正在調查是否可以靶向這些受體和其他受體來開發非阿片類止痛藥。
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除了他在疼痛方面的發現外，朱利葉斯還發現了一種針對大腦訊號化學物質血清素的受體。他還對其他型別的感官接收感興趣，例如蛇的紅外感應以及鯊魚和鰩魚的電感應。
大眾科學與朱利葉斯談論了他對理解疼痛的工作、我們為什麼需要疼痛以及疼痛如何會出錯。
[以下是經過編輯的對話記錄。]
您最初是如何對研究疼痛產生興趣的？
當我做博士後研究時，我對神經系統產生了興趣。我感興趣的是瞭解神經遞質（如血清素）在大腦中如何工作，以及這些神經遞質的受體是什麼樣的，並且使用遺傳學和分子生物學來嘗試掌握一些資訊。我真的對民間醫學和健康以及科學家如何利用天然產物來理解生理學的整個想法非常著迷。我對諸如致幻劑如何起作用——人們如何發現諸如佩奧特掌等東西並在儀式上使用它之類的問題很感興趣。當然，化學家已經發現了活性成分以及這些東西如何工作並作用於神經系統。我只是對整個方法感到非常著迷，人們研究某些人類行為，並將其帶入化學領域，然後使用這些化學物質作為線索和標籤來了解神經系統如何工作。這最終引導我詢問環境中的某些物質（如辣椒素和芥末）如何產生疼痛。[化學物質]，例如辣椒素和芥末。因此，對我來說，這有點像從想要使用天然產物來理解神經系統的自然過渡。
我聽說您在超市時產生了研究辣椒素的想法。那是怎麼發生的？
[笑] 我當時看著這些貨架和貨架，基本上都是辣椒和提取物（你知道，辣椒醬），心想：“這是一個如此重要且如此有趣的問題，值得研究。我真的必須認真對待這件事。” 我的妻子在過道那邊——她也是一位科學家——她看著我說：“你在做什麼？” 我說：“我真的很沮喪。我真的需要弄清楚我們如何解決這個問題。” 她說：“好吧，別再擺弄了。你為什麼不去開始呢？” 這就像其他一切事情一樣：需要合適的時間、合適的人、合適的技術才能出現。[邁克爾] 卡特里娜當時是我實驗室的同事，他說：“是的，我接受這個挑戰。” 他做得非常出色。所以，你知道，這就是科學的方式：在正確的時刻，事情會走到一起。
您和您的同事發現辣椒素激活了一種名為 TRPV1 的受體。這如何幫助我們感知疼痛？
它是一種位於神經細胞表面的蛋白質。它主要存在於參與疼痛感覺的神經細胞上。它是一種離子通道，本質上在[細胞]膜中形成一個“甜甜圈”，中心孔是閉合的，直到有東西啟用它。然後離子可以從細胞外部流向內部。（我們這裡討論的離子主要是鈉離子和鈣離子。）當這種情況發生時，它會在細胞中建立電流並啟動動作電位放電。因此，它從外周（例如，您的嘴唇或眼睛，無論您在哪裡感覺到熱辣椒）傳送電訊號，並將訊號傳遞到脊髓。然後，在脊髓中，這些神經元（我們稱之為初級傳入感覺神經元和傷害感受器）將訊號傳送到脊髓中的第二個神經元。然後，透過神經元中繼，這最終被帶到大腦的中心，在那裡您將其感知為有害和痛苦的東西。
關於這種離子通道有趣的是，首先，它被熱啟用，因此它在我們的感知熱物體的能力中發揮作用。因此，這就是資訊的融合，辣椒正在模仿熱刺激。但該通道不僅檢測熱量；它還檢測我們的身體在炎症反應中產生的物質。
我們為什麼有感知疼痛的能力？
當然，關於疼痛的有趣之處之一，我們都知道，當有損傷時——無論是組織損傷和炎症還是神經纖維本身的損傷——通常疼痛會增強。據推測，這樣做的原因是為了增強保護：當您扭傷腳踝時，您需要知道您做了一些不好的事情，以便您可以保護它並使其癒合。缺乏這種能力的人——例如，患有[常見併發症]糖尿病或麻風病[漢森氏病]的人——他們的四肢沒有感覺。如果他們傷害了自己，如果他們的腳上有潰爛的瘡而不知道，他們就不知道要保護自己，因此它會被感染。因此，在最好的情況下，整個疼痛敏感性的增強是為了保護我們並告訴我們我們必須保護該部位。當然，問題是有時它會失控。然後我們就會患上持續性或慢性疼痛綜合徵。
我們如何利用辣椒素受體和其他受體來治療疼痛？
TRPV1 不僅能感知熱量；它還能感知炎症期間產生的許多化學物質。這些化學物質作用於這些疼痛感應神經纖維，以增強它們對溫度、觸控和其他化學物質的敏感性，作為保護反應的一部分。這種 TRPV1 通道可以檢測到許多不同的炎症介質，因此有助於在損傷情況下神經纖維的敏感性升高。這確實是人們對這類分子作為潛在鎮痛劑位點感興趣的主要原因：因為當出現損傷等情況時，它們會導致疼痛過敏。因此，您可以想象，在關節炎或膀胱炎症或胃腸道炎症等情況下，由於產生大量這些炎症介質，TRPV1 和其他[通道]是在損傷情況下重置神經纖維敏感性的重要參與者。您想要做的是在疼痛病理性時減輕疼痛。但您不想消除急性且有用的疼痛，因為那樣您就沒有了警告系統，對吧？因此，這有點是人們想要實現的目標。其想法可能是，您可以阻止這些炎症劑透過靶向 TRPV1 和其他此類分子來敏化神經纖維的能力——但嘗試以一種方式進行，以保留疼痛通路的正常保護功能。
這些途徑能否帶來阿片類藥物的替代品？這還需要多久才能實現？
這是一個很好的問題。我沒有與製藥公司或其他任何公司合作，所以我無法告訴您目前的最新技術水平。但是，已經開發出一些針對這些通道的藥物，例如 TRPV1，這是第一個被鑑定的通道。它們在人類的一些疼痛模型中至少取得了適度的成功，但它們具有我稱之為靶向副作用：它們降低了患者檢測有害熱物體的能力。因此，[製藥公司]擔心人們會因喝熱咖啡等而傷害自己。另一件事是——可能是因為它們改變了你的溫度感覺——人們報告說至少暫時感到有點發燒。到目前為止，我還沒有看到任何你可以在[藥房]購買的藥物。但藥物開發是一個漫長的過程，我希望我們發現或研究的一些分子最終將成為一些非阿片類鎮痛藥的靶點。
阿片類藥物受體遍佈整個神經系統——它們在大腦、脊髓、疼痛、感覺纖維中表達。因此，阿片類藥物對神經系統有很多其他影響，導致呼吸抑制、便秘，並影響認知區域。因此，您會遇到諸如耐受性和成癮性之類的問題。因此，我們所做的工作以及我們和該領域的其他人正在採取的方法的最初目標是關注外周神經纖維，例如皮膚和其他專門用於感知疼痛反應的地方，其想法是，如果我們能夠識別出在這些部位選擇性表達更多的分子，藥物的副作用就會更少。
除了疼痛之外，您還研究過其他感覺能力，對嗎？
是的。我們通常對感覺系統感興趣，並瞭解感覺系統在很大程度上做什麼——不僅僅是疼痛通路。它們使您的大腦能夠生成外部世界的內部表示。但我真正覺得感覺系統令人著迷的是，不同的動物以不同的方式看待世界。我們研究了[響尾蛇的紅外感應]，因為我們和其他人一樣認為，它與熱感有關——並且因為它與我們研究的疼痛感覺機制非常接近。最近，我的實驗室裡有幾個人研究了電感應[感知電場]的機制，這是你在水生動物（如鰩魚和鯊魚）中發現的東西。人們已經研究這些動物，並確定了它們使用這些系統（如紅外感應和電感應）多年，並在生理學方面做了出色的工作。真正理解其分子基礎的工作還沒有得到太多開展。現在我們有很多工具可以使用，例如 DNA 測序和 RNA 測序，您可以真正嘗試建立分子與生理學之間的聯絡。因此，這就是我們介入的地方。我們採用了這些分子工具，並回顧了這些非常棒的研究，以嘗試為這些行為和生理系統建立一個分子框架。
您計劃如何使用這筆獎金？
我想我會繼續做我正在做的事情。我喜歡把錢捐給社群——我真的很喜歡支援藝術、音樂和科學教育，所以我將繼續做這些事情。我在[加利福尼亞州北部]東灣和其他地方這樣做，所以也許我可以更大規模地做這件事。我認為這對於使我們所有人以及科學人性化至關重要。我認為這使人們能夠進行廣泛而開放的思考，並相互互動。