蒂莫西·多蘭 11 歲的女兒對雞蛋過敏。與全球約 2% 的患有同樣疾病的兒童一樣，她無法接種許多常規疫苗，因為這些疫苗是使用雞蛋生產的。
多蘭是澳大利亞吉朗聯邦科學與工業研究組織 (CSIRO) 的一位分子生物學家，他認為自己可以使用強大的基因編輯工具 CRISPR-Cas9 來解決這個問題。大多數雞蛋過敏是由蛋清中僅有的四種蛋白質之一引起的，當多蘭的同事在細菌中改變了編碼其中一種蛋白質的基因時，由此產生的蛋白質不再引發已知對雞蛋過敏的人的血清反應。多蘭認為，使用 CRISPR 編輯雞的基因可能會產生低過敏性雞蛋。
該團隊預計今年晚些時候孵化出第一代基因改造小雞，作為概念驗證。多蘭意識到，監管機構可能需要一段時間才能批准基因編輯雞蛋，他希望到那時他的女兒已經不再過敏。“如果不是這樣，我已經有個人準備好嘗試第一個雞蛋了，”他說。
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雞隻是可能很快對其基因組進行重新構想的眾多動物之一。直到現在，研究人員還只能使用工具對少數幾種動物進行基因操作，而且這個過程通常效率低下且費時費力。隨著 CRISPR 的出現，他們可以相對精確和容易地改變各種生物的基因。僅在過去兩年中，基因編輯猴子、猛獁象、蚊子等等的前景就已成為頭條新聞，因為科學家們試圖將 CRISPR 用於農業、藥物生產和復活已滅絕物種等各種應用。經 CRISPR 修飾的動物甚至正在作為寵物進行銷售。“它使我們能夠考慮以前無法進行的一系列專案，”英國愛丁堡羅斯林研究所的動物生物技術專家布魯斯·惠特洛說。“整個社群都全心全意地轉向基因組編輯。”
但監管機構仍在研究如何處理此類生物，尤其是那些用於食品或釋放到野外的生物。人們對安全和生態影響的擔憂比比皆是。甚至美國國家情報總監也加入了討論，稱基因組編輯的易於獲取、低成本和快速發展可能會增加有人設計有害生物製劑的風險。
埃莉諾·保爾斯在華盛頓特區威爾遜中心研究生物技術監管，她說 CRISPR 在動物中的新興應用為研究人員和政策制定者提供了讓公眾參與辯論的機會。她希望這些討論將有助於確定 CRISPR 的哪些用途最有利於人類、其他物種和科學，並強調該技術的侷限性。“我認為，對於我們有多少控制權保持謙遜非常重要，”她說。
疾病控制
抗病性是 CRISPR 在農業中最受歡迎的應用之一，科學家們正在各種動物身上進行嘗試。舊金山的生物技術企業家布萊恩·吉利斯希望該工具能夠幫助阻止全球範圍內蜜蜂數量的急劇減少，這主要是由疾病和寄生蟲等因素引起的。
吉利斯一直在研究“衛生”蜜蜂的基因組，這些蜜蜂會痴迷地清潔蜂巢並清除患病和受感染的蜂幼蟲。與其他品種的蜜蜂相比，它們的蜂群不太可能屈服於蟎蟲、真菌和其他病原體，吉利斯認為，如果他能識別出與這種行為相關的基因，他或許能夠在其他品種中編輯這些基因以增強蜂巢健康。
但這種特性可能難以設計。荷蘭 Boxmeer 的 Arista Bee Research 主席 BartJan Fernhout 表示，尚未明確識別出與衛生相關的基因，並且這種行為的根源可能很複雜，該機構研究蟎蟲抗性。此外，他說，如果基因被識別出來，傳統的育種可能足以賦予新種群抗性，考慮到公眾對基因工程的普遍反對，這可能是更可取的。
這些擔憂似乎並沒有減緩其他研究抗病性的人的速度。惠特洛在羅斯林研究所的團隊是使用 CRISPR 和其他基因編輯系統建立抗病毒疾病豬的幾個團隊之一，這些病毒疾病每年給農業產業造成數億美元的損失。
惠特洛的團隊正在使用另一種基因編輯技術來改變家豬的免疫基因，使其更接近自然抵抗非洲豬瘟（一種主要的農業害蟲）的疣豬的免疫基因。密蘇里大學哥倫比亞分校的蘭德爾·普拉瑟創造了細胞表面蛋白質發生突變的豬，這應該使它們免受致命的呼吸道病毒的侵害。其他研究人員正在培育對錐蟲寄生蟲有抵抗力的牛，錐蟲寄生蟲是引起昏睡病的罪魁禍首。
惠特洛希望監管機構和持懷疑態度的消費者會對基因編輯以提高抗病性的動物比對促進生長等性狀的動物更熱情，因為前者有可能減少痛苦。一些政府正在考慮是否應以與對待其他轉基因生物相同的方式監管 CRISPR 修飾的動物，因為它們不包含來自其他物種的 DNA。
製造藥物
多蘭尋求改變雞蛋中過敏原的目標需要精細的控制。訣竅是以一種既能阻止蛋白質引發人體免疫反應，又能使其在胚胎髮育中發揮正常作用的方式微調基因序列。CRISPR 首次使這種精確編輯成為可能。“CRISPR 一直是嘗試解決過敏原問題的救星，”CSIRO 的分子生物學家馬克·蒂扎德說，他與多蘭一起研究雞。
在鳥類中使用該技術仍然存在問題。可以誘導哺乳動物產生額外的卵子，然後可以取出、編輯、受精和替換這些卵子。但在鳥類中，受精卵與卵黃緊密結合，取出卵黃會破壞胚胎。而且由於雞蛋在母雞體內時難以取出，因此 CRISPR 元件無法直接注射到雞蛋本身中。當雞蛋產下時，發育已經進行得太遠，基因編輯無法影響小雞的後代。
為了解決這個問題，蒂扎德和多蘭著眼於原始生殖細胞 (PGC)——最終會變成精子或卵子的未成熟細胞。與許多動物不同，雞的 PGC 在發育過程中會在血液中停留一段時間。因此，研究人員可以取出 PGC，在實驗室中對其進行編輯，然後將其返回到發育中的鳥類體內。CSIRO 團隊甚至開發了一種將 CRISPR 元件直接插入血液的方法，以便它們可以在那裡編輯 PGC。
研究人員還計劃生產基因組中直接整合了 CRISPR 所需元件的雞——他們稱之為 CRISPi 雞。這將使編輯雞 DNA 變得更加容易，這對於“農用藥品”（使用家養動物製造的藥物）來說可能是一個福音。
監管機構已表示願意考慮此類藥物。2006 年，歐盟批准了一隻在其牛奶中產生抗凝血蛋白的山羊。隨後，美國食品和藥物管理局於 2009 年批准了該山羊。2015 年，這兩個機構都批准了一種轉基因雞，其雞蛋中含有一種治療膽固醇疾病的藥物。
去滅絕
大約 4000 年前，人類的捕獵幫助將長毛猛獁象 (Mammuthus primigenius) 推向滅絕。CRISPR 先驅、馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的喬治·丘奇因其雄心勃勃的計劃而備受關注，該計劃旨在使用 CRISPR 將瀕臨滅絕的印度象轉變為長毛猛獁象——或者至少是耐寒的大象。他說，目標是將它們釋放到西伯利亞的一個保護區，在那裡它們將有漫步的空間。
這個計劃聽起來很瘋狂——但讓哺乳動物更像猛獁象的努力已經持續了一段時間。去年，伊利諾伊州芝加哥大學的遺傳學家文森特·林奇表明，具有猛獁象版本的熱感應和毛髮生長基因的細胞可以在低溫下生長，並且具有類似版本的小鼠更喜歡溫度調節籠子的較冷部分。丘奇說，他已經在象胚胎中編輯了大約 14 個這樣的基因。
但是，編輯、生育和飼養類似猛獁象的大象是一項龐大的工程。丘奇說，作為實驗的一部分，將基因編輯的胚胎植入瀕臨滅絕的大象體內是不道德的。因此，他的實驗室正在研究構建人工子宮的方法；到目前為止，還沒有任何此類裝置被證明有效。
有些去滅絕專案可能不那麼具有挑戰性。例如，加利福尼亞大學聖克魯斯分校的本·諾瓦克想要復活旅鴿 (Ectopistes migratorius)，這是一種曾經無處不在的鳥類，在 19 世紀後期因過度捕獵而滅絕。他的團隊目前正在將博物館標本的 DNA 與現代鴿子的 DNA 進行比較。他計劃使用類似於多蘭的 PGC 方法，編輯現代鴿子的基因組，使這些鳥類更接近其已滅絕的同類。
諾瓦克說，這項技術尚未先進到足以修改現代鴿子和歷史鴿子之間存在差異的數百個基因。不過，他說 CRISPR 為他實現畢生夢想——復活已滅絕物種提供了迄今為止最好的機會。“我認為沒有 CRISPR，這個專案是 100% 不可能的，”他說。
病媒控制
幾十年來，研究人員一直在探索對蚊子進行基因改造以預防登革熱或瘧疾等疾病傳播的想法。CRISPR 為他們提供了一種新的嘗試方法。
去年 11 月，加利福尼亞大學歐文分校的分子生物學家安東尼·詹姆斯公佈了一種蚊子品系，該品系具有一種稱為基因驅動的合成系統，該系統將抗瘧基因傳遞給蚊子的後代。基因驅動確保幾乎所有昆蟲的後代都繼承了兩個編輯基因的副本，從而使其能夠迅速在種群中傳播。
去年 12 月釋出的另一種基因驅動傳播了一種使所有雌性蚊子絕育的基因，這可能會消滅一個種群。蚊子傳播的寨卡病毒在中美洲和南美洲的爆發增加了人們對該技術的興趣，一些研究實驗室已開始構建基因驅動，以消除攜帶寨卡病毒的物種——埃及伊蚊。
許多科學家擔心釋放這種蚊子會產生意想不到和未知的生態後果。出於這個原因，丘奇和他的同事開發了“反向基因驅動”——可以在種群中傳播以抵消原始突變的系統。
但賓夕法尼亞州立大學帕克分校研究轉基因昆蟲的傑森·拉斯貢說，儘管生態始終應該是一個考慮因素，但瘧疾等一些人類疾病的廣泛性和致命性可能超過某些成本。
他說，蚊子是一些最容易操作的昆蟲，但研究人員正在研究許多其他使用基因驅動的方法，包括使蜱蟲無法傳播引起萊姆病的細菌。去年，研究人員確定了一組可以修改的基因，以防止水生蝸牛 (Biomphalaria glabrata) 傳播寄生蟲病血吸蟲病。
更好的食品生產
去年 11 月，經過長時間的審查，美國食品和藥物管理局批准了第一批供人類食用的轉基因動物：由 AquaBounty Technologies of Maynard, Massachusetts 生產的快速生長的鮭魚。有些人仍然擔心，如果鮭魚逃逸，它們可能會與野生魚類繁殖並破壞生態平衡。
為了解決這些擔憂，阿拉巴馬州奧本大學的魚類遺傳學家雷克斯·鄧納姆一直在使用 CRISPR 來滅活三種生殖激素的基因——在這種情況下，是在鯰魚中，鯰魚是美國集約化養殖最多的魚類。這些改變應該會使魚類不育，因此任何可能從養殖場逃逸的魚類，無論是轉基因的還是非轉基因的，都不會對自然種群造成遺傳影響。“如果我們能夠實現 100% 不育，它們就不可能產生遺傳影響，”鄧納姆說。施用激素將使魚類能夠繁殖以用於育種目的。鄧納姆說，類似的方法可以用於其他魚類物種。
CRISPR 還可以減少農民宰殺動物的需求，這是一種昂貴且可以說是殘忍的做法。加利福尼亞大學戴維斯分校的生物技術專家艾莉森·範·埃內納姆正在使用該技術來確保肉牛隻生產雄性或類雄性後代，因為雌性產肉較少，而且經常被宰殺。她將對雄性性發育很重要的 Y 染色體基因複製到精子中的 X 染色體上。用這種精子產生的後代要麼是正常的 XY 雄性，要麼是具有更多肌肉等雄性特徵的 XX 雌性。
在雞蛋產業中，來自優質產蛋雞品種的雄性小雞毫無用處，農民通常會在它們孵化後一天內宰殺它們。蒂扎德和他的同事正在雞的性染色體上新增綠色熒光蛋白基因，這樣雄性胚胎在紫外線下會發光。雞蛋生產商可以在雄性雞蛋孵化前將其移除，並可能將其用於疫苗生產。
CRISPR 還可以透過其他方式使農業更人道。將牛裝入拖車或其他狹小空間通常會導致受傷，尤其是在動物長角的情況下。因此，養牛戶通常會燒、割或用化學品去除牛角——這個過程對動物來說可能很痛苦，對處理人員來說也很危險。有些牛品種沒有角——這種情況稱為“無角”——但將這些品種與“優質”肉牛或奶牛品種雜交會降低後代的質量。
分子遺傳學家斯科特·法倫克魯格是明尼蘇達州聖保羅市 Recombinetics 公司的創始人，他正在使用基因編輯技術將消除牛角的基因轉移到優質品種中。該公司迄今僅生產了兩頭無角小牛——均為雄性——它們在加利福尼亞大學戴維斯分校飼養，直到它們長大到可以繁殖為止。
改善寵物
去年 9 月，基因組公司 BGI 在中國深圳的一個會議上展示了迷你豬——這種動物長到大約只有 15 公斤，大約相當於標準臘腸犬的大小，令與會者驚歎不已。BGI 最初打算製造這些豬用於研究，但後來決定透過以 1600 美元的價格將它們作為寵物出售來利用這些動物的創造。該計劃最終是允許買家要求定製外套圖案。
BGI 還在使用 CRISPR 來改變錦鯉的大小、顏色和圖案。錦鯉育種在中國是一項古老的傳統，BGI 基因編輯平臺主管王健說，即使是優秀的育種者，通常也只能從數百萬個卵中培育出少數幾條顏色和比例最美麗、品質最高的“冠軍級”魚。她說，CRISPR 將使他們能夠精確控制魚的圖案，並且還可以用於使魚更適合家庭水族箱，而不是通常飼養它們的大型池塘。王健說，該公司將於 2017 年或 2018 年開始銷售錦鯉，並計劃最終在其產品系列中增加其他型別的觀賞魚。
澳大利亞悉尼大學的遺傳學家克萊爾·韋德說，CRISPR 可以用於增強狗的特性。她的團隊一直在編目不同品種之間的基因差異，並希望識別出與行為和敏捷性等性狀相關的區域，這些區域可能可以進行編輯。首爾 Sooam Biotech 公司以克隆已故寵物（收費 10 萬美元）的服務而聞名，該公司也對使用 CRISPR 感興趣。Sooam 研究員大衛·金說，該公司希望增強工作犬（例如導盲犬或牧羊犬）的能力。
在哈佛大學丘奇實驗室工作的生物倫理學家珍妮·倫肖夫說，僅僅為了改變動物的外觀而對動物進行基因工程改造，“僅僅為了滿足我們古怪的慾望”，近乎輕浮，並且可能損害動物的福祉。
但她承認，這種做法與人類幾個世紀以來為增強家畜和寵物性狀而進行的近親繁殖並沒有太大區別。CRISPR 甚至可能有助於消除一些不良特徵：例如，許多犬種都容易出現髖關節問題。“如果你可以使用基因組編輯來逆轉我們幾十年來透過這種選擇性近親繁殖所取得的非常糟糕的影響，那將是好事。”
疾病模型
雪貂長期以來一直是流感研究的有用模型，因為病毒會在它們的呼吸道中複製，而且它們有時會在感染時打噴嚏，從而可以研究病毒傳播。但在 CRISPR 出現之前，病毒學家缺乏輕鬆改變雪貂基因的工具。中國科學院北京分院的王曉群和他的同事使用 CRISPR 微調了與雪貂大腦發育相關的基因，他們現在正在使用它來改變動物對流感病毒的易感性。他說，他將向傳染病研究人員提供該模型。
行為研究人員對對狨猴和猴子進行基因操作的前景感到特別興奮，它們與人類的親緣關係比標準齧齒動物模型更近。這項工作在中國和日本進展最快。例如，今年 1 月，中國科學院上海分院的神經科學家邱子龍和他的同事發表了一篇論文，描述了獼猴中由 CRISPR 誘導的 MECP2 基因突變，該基因與神經發育障礙 Rett 綜合徵有關。這些動物表現出孤獨症譜系障礙的症狀，包括重複行為和避免社交接觸。
但佐治亞州亞特蘭大埃默裡大學的遺傳學家安東尼·陳警告說，研究人員必須認真思考建立此類模型的倫理問題，以及是否可以使用小鼠等更標準的實驗動物就足夠了。“並非每種疾病都需要靈長類動物模型，”他說。
基礎神經科學也可以從新型動物模型的可用性中受益。麻省理工學院的神經生物學家埃德·博伊登正在飼養世界上最小的哺乳動物——伊特魯里亞鼩鼱 (Suncus etruscus) 的種群。鼩鼱的大腦非常小，可以一次在顯微鏡下觀察整個器官。例如，導致神經元在放電時閃爍的基因編輯可以讓研究人員即時研究動物的整個大腦。
CRISPR 動物園正在迅速擴張——現在的問題是如何規劃前進的道路。保爾斯說，該領域可能會面臨與上一代轉基因植物和動物相同的公眾強烈反對，為了避免這種情況，科學家需要溝通他們工作的優勢。“如果它在這裡並且可以帶來一些好處，”她說，“讓我們認為它可以被我們消化和擁有。”
本文經許可轉載，並於 2016 年 3 月 9 日首次發表。