一項長達數十年的為一種使人衰弱的肝臟疾病尋找更好療法的努力終於取得成果。今年晚些時候，美國食品和藥物管理局預計將批准一種新的藥丸，它可以更快、副作用更少地治癒丙型肝炎——一種慢性感染，在全球範圍內影響約 1.7 億人，每年導致 35 萬人死亡，其中包括美國的 15,000 人——比目前的療法更快，副作用更少。
然而，這種突破性療法的價格可能使除最富有或保險最好的患者之外的所有人都無法負擔。它將包含兩種藥物，其中一種藥物已經上市，每劑 1,000 美元，或完整 12 周療程 84,000 美元。雙藥組合的價格可能會更高，這引起了醫生和患者倡導者的憤怒，以及保險公司在商業上市後定量配給該組合的計劃。
在未來幾個月裡，醫生、患者、經濟學家和保險公司無疑將熱烈辯論這種治療是否值得全價。然而，毫無疑問的是，這種藥物的有效性是前所未有的，其開發是一項重大成就。仔細研究一下為開發這種療法而需要解決的複雜化學問題，就可以明白其中的原因。
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快速且隱蔽
有時，療法來自意外的驚喜——想想在被忽視的培養皿中生長的青黴菌黴菌。更常見的情況是，它們需要多年研究造成問題的根本原因。瞭解新型丙型肝炎療法背後的科學，首先要破譯病毒名稱的含義。
“肝炎”是一個通用術語，指的是肝臟對某些藥物、毒素、過量酒精或感染（無論是細菌還是病毒）的嚴重腫脹或炎症。“C”指的是研究人員分離出的一系列專門針對和損害肝臟的病毒中的第三種。到 20 世紀 70 年代中期，研究人員已經開發出血液測試來識別甲型肝炎，甲型肝炎通常在受感染者不當處理食物或水時傳播，以及乙型肝炎，乙型肝炎通常在性交、共用針頭或接觸受汙染的血液時傳播。
不久之後，研究人員意識到，第三種形式的病毒性肝炎正在全球悄然蔓延，並且它比甲型或乙型肝炎更有可能導致永久性肝損傷。到 1989 年，他們已經確定了導致這種情況的病毒。他們還確定，該病毒的基因變異速度非常快——這一過程產生了幾個同樣成功的變種，稱為基因型，並且到目前為止，有效的疫苗不可能被創造出來。相比之下，乙型肝炎病毒的進化速度沒有那麼快，自 20 世紀 80 年代以來，已經有針對它的疫苗。甲型肝炎病毒感染通常在幾天內引起症狀，也可以透過疫苗預防。
長期以來，丙型肝炎的標準治療方法是合成的可注射干擾素（免疫系統最強大的蛋白質之一）加上抗病毒藥物利巴韋林。根據病毒的基因型，這種組合可以幫助 25% 到 75% 的患者。但是副作用，包括嚴重的流感樣症狀、疲勞、抑鬱和貧血，通常是難以忍受的。此外，病毒通常會對藥物產生抗藥性，導致病情惡化。
邁向治癒
開發對抗該病毒的有效療法需要研究人員瞭解構成其外殼的各種蛋白質的結構，以及其遺傳物質的精確序列，其遺傳物質由 RNA 組成——這個過程花費了 20 世紀 90 年代的大部分時間，並涉及全球政府、學術界和工業界的研究人員。
有了這些資訊，科學家們仍然面臨著漫長而昂貴的試驗和錯誤階段。他們選擇了一個看起來很有希望的治療靶點：一種稱為蛋白酶的酶，病毒依靠它來複制自身。經過幾次失敗的嘗試後，Vertex Pharmaceuticals 的研究人員與其他研究人員合作，開發了一種稱為特拉普韋的蛋白酶抑制劑，而 Schering-Plough（2009 年與 Merck 合併）的科學家們則開發了一種稱為博賽潑韋的抑制劑。在臨床試驗中，接受標準治療——利巴韋林和干擾素——以及兩種新藥的患者中，有 60% 到 75% 的患者血液中沒有檢測到病毒跡象，而僅接受典型治療的患者中，這一比例為 44% 或更低。
FDA 於 2011 年批准了新藥，但醫學界的許多人感到的勝利感很快讓位於失望。這些藥物具有嚴重的副作用，並且僅對那些具有特定基因變異的病毒（稱為基因型 1）的患者有效，基因型 1 是美國和加拿大最常見的型別，但在許多其他丙型肝炎流行國家中很少見。此外，繼續需要干擾素和利巴韋林及其伴隨的副作用是一個巨大的缺點。
隨著對特拉普韋和博賽潑韋的熱情消退，其他病毒蛋白成為有希望的藥物靶點。然而，科學家們從他們早期的研究中學到的是，滅活一種酶或蛋白質是不夠的。為了阻止丙型肝炎，任何有效的藥物還必須將自身整合到病毒的遺傳密碼中，在那裡它需要阻止病毒複製其基因的能力，從而阻止病毒製造新的病毒。此外，為了避免潛在的使人衰弱的副作用，藥物必須快速直接地到達肝臟，儘可能繞過其他器官。
一家名為 Pharmasset 的公司自 2000 年代中期以來一直在研究一組稱為核苷酸類似物的藥物，這些藥物符合其中一些標準。這些化合物透過將類似於 DNA 和 RNA 構建塊的分子與由磷加氧組成的分子（稱為磷酸鹽）縫合在一起而構建，它們插入病毒的基因中，在那裡它們迅速分解，干擾病毒複製。
然後，研究人員遇到了一些重大的生物化學問題。由於核苷酸類似物是水溶性的，因此它們無法穿過腸道的脂肪內層（脂肪和水不混合）到達血液，然後到達肝臟。此外，磷酸鹽基團帶有雙重負電荷，進一步限制了其穿過腸道電中性膜的能力。最後，肝臟中的其他酶很容易將磷酸鹽基團從核苷酸類似物上分離下來，使化合物失效。
當時在 Pharmasset 工作的邁克爾·索菲亞透過在類似物中新增兩種稱為酯的化合物解決了這些問題。這種新增既遮蔽了負電荷，又使藥物變得油膩，使其能夠離開腸道。一旦進入肝細胞，最初干擾磷酸鹽基團的酶就會攻擊酯分子，使活性藥物可以自由發揮作用。新的製劑以索菲亞的名字命名為索非布韋；該公司於 2011 年被吉利德以 110 億美元收購。
在一項大型研究中，在 327 名接受索非布韋以及利巴韋林和干擾素治療的患者中，有 295 名在 12 周後血液中未顯示病毒跡象。在一項更高階的試驗中，12 周的索非布韋加利巴韋林產生了與 24 周的干擾素加利巴韋林相同的效果：67% 的患者血液中沒有病毒證據（儘管在未接受干擾素的患者中，發燒和抑鬱等副作用較少）。FDA 於 2013 年末批准索非布韋與利巴韋林聯合使用作為丙型肝炎的治療藥物。
儘管如此，研究人員仍在努力進行進一步的改進。在索非布韋的開發過程中，他們研究了其他抑制不同病毒蛋白的藥物，這些藥物可能消除繼續使用干擾素和利巴韋林的需要。因此，他們對索非布韋加一種補充藥物達卡他韋（由百時美施貴寶公司生產）進行了另一項研究。結果：幾乎所有患者都治癒了這種疾病，副作用比以前少得多。此後，吉利德又進行了三項索非布韋與另一種藥物雷迪帕韋配對的研究。這種組合治癒了至少 94% 的基因型 1 疾病患者。
行業觀察家預計 FDA 將在 2014 年 10 月之前批准這種組合，它混合在每日一片藥丸中。它預示著丙型肝炎患者治癒性治療的新時代。同樣適用於所有基因型的類似藥物目前正處於臨床開發的最後階段。
經濟阻力
由於即將上市的聯合藥丸只需 12 周即可治癒肝炎——消除了治療原本是慢性疾病的需要和費用——因此最終的總成本可能低於以前的治療方法。（吉利德預計在獲得 FDA 批准後才會公佈該藥丸的零售價。）當然，這並不意味著患者能夠負擔得起。
約翰·霍普金斯大學傳染病科主任大衛·托馬斯認為，儘管有可能節省開支，但價格仍然是全球醫療保健的障礙。美國許多患有丙型肝炎的人都很貧窮，數十萬人被監禁。“花費超過 10 萬美元的藥物不會對俄羅斯監獄或巴基斯坦的吸毒者產生重大影響，”托馬斯說。在美國國內，共付額可能會使這種治療變得遙不可及。
價格標籤也觸動了保險公司和其他第三方付款人的神經。“我們從未有過針對如此龐大的人群的如此高成本的藥物，”管理 3,500 多家公司福利的 Express Scripts 發言人布萊恩·亨利說。“現在治療一名丙型肝炎患者可能會佔用小企業藥物支出的很大一部分預算。”
製造商堅持認為，成本不會阻止患者獲得治療。正如其 HIV 藥物一樣，吉利德計劃在美國國內提供患者援助，（有償）許可該藥物給美國境外的特定仿製藥製造商，並降低低收入和中等收入國家的藥品價格。在丙型肝炎發病率居世界首位的埃及，索非布韋 28 天用量的價格為 300 美元。
在 FDA 審查索非布韋批准的會議上，索菲亞聽取了一位患者的證詞，這位患者幾乎在最後一刻被新藥治癒。“像這樣的故事，”索菲亞說，“讓人們對所做的一切有了更全面的認識。”有多少其他患者可以講述這樣的故事還有待觀察。