梅麗莎·克里裡在三歲時被診斷出患有鐮狀細胞病。這種遺傳疾病影響了美國超過 10 萬人，是由一種突變引起的，這種突變使紅細胞變形為鐮刀狀新月形，可能阻塞血管並引發劇烈疼痛。身處發病期的人們將這種感覺描述為類似於碎玻璃在血管中流動。其他人則將其比作觸電或被刺傷。
克里裡在 40 歲出頭時出現了一種罕見的併發症，使她原本輕微的病情轉變為重症。突然，她開始經歷前所未有的疼痛。為了稀釋阻塞在她血液中的鐮狀細胞，她不得不每月接受輸血。克里裡感到自己被醫療保健系統束縛住了，無論是字面上還是比喻意義上，都以她從未預料到的方式。
“我記得有些時候我一直非常生氣——對身體的背叛感到憤怒，對基因的背叛感到憤怒，”克里裡說，她是一位密歇根大學的健康政策研究員。她回憶起自己曾對 DNA 中註定的命運感到聽天由命。但隨著新的基因療法的出現，她開始看到一絲希望。
克里裡研究美國和巴西與鐮狀細胞病相關的生物學、政策和社會決定因素。她患重症鐮狀細胞病的經歷使她以一種新的方式與醫生談論基因療法——不是作為學者與同事交流想法，而是作為患者尋求答案。對話從技術層面進展到關於身份、歷史、信任、教育、公平和情感的更深層次的討論。即使是現在，克里裡也不確定如果明天有人向她提供實驗性治療，她會怎麼做。
少數一些靶向基因療法正在開發用於治療鐮狀細胞病，還有數百種療法正在針對多種疾病進行研究，包括囊性纖維化、肌肉萎縮症、血友病、亨廷頓舞蹈症、艾滋病毒和癌症。幾種基因療法已經獲得了 FDA 的批准。重寫人類 DNA 的概念終於成為臨床現實。
在過去的幾十年裡，關於基因療法的討論不得不處理並克服該領域悲慘的過去失誤。但今天，在取得了如此多的科學進步之後，研究人員和從業者正在應對一個意想不到的挑戰：過度的希望。這種希望在不同人群中呈現出不同的形式，並且它以可能產生深遠影響的方式改變了人們對基因療法的期望。因此，一些研究人員已開始將他們的重點從構成這些療法的遺傳物質和病毒傳遞系統的機制，轉移到最終將受到其部署影響的人們的視角。
英國伯明翰大學的應用健康研究員奧拉萊坎·李·艾耶格布西說：“在目前這個階段，開始探索患者[和公眾]認為他們需要了解什麼以及他們對這些療法的態度至關重要，因為這些療法的開發成本高達數百萬美元。” 如果人們期望過高、過快，他們最終會感到失望或不信任研究事業；如果期望過低，將不會有足夠的人投入金錢、時間和患者力量來支援這項事業。
令人不安的假設
“基因療法”這個術語在近五十年前出現在公眾意識中。科學家們推測，透過修復我們 DNA 中的缺陷，基因療法有可能消除數千種遺傳性疾病。然而，當談到基因療法時，一些人的想法會從治療疾病滑向改造人類特徵，例如眼睛顏色、智商和運動能力——這種概念被稱為基因增強。研究人員表示，這種聯想不僅不準確，而且有害。
2018 年，在中國科學家賀建奎宣佈他透過在胚胎植入前去除胚胎中的一個基因副本，創造了世界上首例基因編輯嬰兒之後，關於類似《千鈞一髮》未來的猜測甚囂塵上。他被判犯有“非法行醫罪”並被判處三年徒刑，全球科學家呼籲暫停可能遺傳給後代的基因編輯。專家表示，將這種在道德上模糊不清的研究與側重於治療疾病的研究混為一談，可能會擾亂圍繞基因療法更緊迫的應用而需要進行的對話。
澳大利亞阿德萊德大學的基因療法研究員朱麗葉·德爾霍夫研究了數十項關於公眾輿論和對基因療法和基因編輯態度的研究。她在 2020 年發表了一篇科學評論，表明人們的支援程度可能會根據基因療法的定義方式而變化。對於增強技術——有人將其比作“扮演上帝”，另一些人則批評其“逆天而行”——的支援明顯少於對治療嚴重或致命疾病的療法的支援。在一項研究中，只有 35% 的受訪者認為使用基因療法來增強記憶力絕對可以接受，而 93% 的受訪者支援使用基因療法來治療一種名為萊伯先天性黑矇的遺傳性失明。
德爾霍夫和其他人發現，人們會將自己的生活經歷帶入關於這項技術的對話中，而這些經歷會塑造他們的觀點。研究表明，受過更多教育並且對遺傳學有一定了解的人通常更接受基因療法，而那些有強烈宗教信仰的人往往不太接受，即使基因療法用於治療癌症或預防失明也是如此。但影響某人如何看待基因療法可能最大的因素是，他們或他們所愛的人是否受到該創新旨在治癒的疾病的影響。非營利組織 RTI International 的社會科學家和遺傳諮詢師霍莉·佩伊最終表示，“我們在現有文獻中看到的大部分是人們的情緒反應。”
希望的風險
談論基因療法可能看起來像是一種假設性的練習——對於沒有任何利害關係的人來說，這是一個探索技術進步或辯論倫理原則的機會。但對於患者來說，這些討論具有實際意義。每一個新的資料點都是一個訊號，表明他們可能離戰勝疾病只有幾步之遙。當克里裡想到基因療法時，她會考慮它對她日常生活的潛在影響。“有一種科學創新可以消除疼痛，”她說。“這就是希望對話的關鍵：我可以過一天沒有痛苦的生活。”
克里裡一直對完全投入這種希望持謹慎態度，但患者通常傾向於熱情，常常對尚未在臨床試驗中證明有效的治療方法抱有不切實際的期望。研究人員為此命名了一個術語：治療性樂觀主義。“作為一個物種，我們對自身非常樂觀，”佩伊說，她與患有進行性肌肉疾病杜氏肌營養不良症的患者及其家人一起工作。她多次聽到患者分享他們對臨床試驗將治癒他們的希望，即使在他們閱讀了廣泛的知情同意書並聽取了研究人員解釋說他們同樣有可能不會獲得任何益處之後也是如此。佩伊認為樂觀主義不一定是壞事。“人們需要希望，”她說。“希望很重要。治療性樂觀主義是希望的表達。”
當人們未能認識到臨床試驗是一種實驗，而不是一種治療時，問題就開始了。研究人員也為這種現象命名：治療性誤解。他們將其描述為界限的模糊——無法區分專門為患者選擇和給藥的批准治療方法與旨在推進科學的試驗。“這有點像是自然樂觀主義和絕望的人們的期望，以及老實說，誇大其詞的臨床研究人員的完美風暴，”佩伊說。她花費大量時間試圖糾正不匹配的期望，這種情況通常發生在那些面臨罕見疾病且醫療需求未得到滿足的人身上。根據麥吉爾大學生物倫理學家喬納森·金梅爾曼未發表的研究，在 1 期臨床試驗中，只有大約七十分之一的人會接受最終獲得 FDA 批准劑量的藥物，而高達15% 的參與者可能會經歷嚴重的副作用。
早期基因療法的挫折[參見“克服基因療法漫長的陰影”] 向科學家們展示了他們還需要了解多少關於潛在生物學的知識。此後的研究填補了關鍵的知識空白，從而產生了多種 FDA 批准的基因療法和數十種可能在 2030 年之前獲得批准的基因療法。
德克薩斯大學西南醫學中心的基因療法研究員蕾切爾·貝利警告說，顯著的成功可能會讓一些人相信該領域的發展速度比實際情況更快。她指出，一種針對致命的神經退行性疾病巴頓病的療法，在一年多的時間內就從概念轉化為人體試驗。基因療法減緩了巴頓病的進展，但“目前，”貝利說，“我們還沒有達到治癒階段。我們正處於治療階段。” 真正的治癒需要更多的研究。“我認為患者需要理解的是，開發這些基因療法產品需要大量的時間、精力和資金，”貝利說。
公平問題
基因療法聲名鵲起的同時，也帶來了極其高昂的價格標籤。諾華公司新批准的基因療法，一種用於治療脊髓性肌萎縮症的一次性療法，現在是世界上最昂貴的藥物，價格為$210 萬美元。目前可用的基因療法的平均定價是家庭平均收入的 30 多倍。“我們現在必須考慮公平問題，以及如何確保儘可能多的人從建立在政府資助和偉大科學基礎上的技術中受益，”國家人類基因組研究所代理副主任兼 NHGRI 健康差異部門負責人文斯·邦漢姆說。
邦漢姆討論這個問題已經有一段時間了。2017 年，在首個鐮狀細胞病基因編輯試驗獲得批准之前，他的團隊採訪了100 多名患者、家屬和醫生，以評估他們對這項技術的態度和信念。許多人抱有希望，但也持謹慎態度。“如果這種治療方法向公眾開放，它是否會對所有人平等開放？” 一位患者問道。“我患有鐮狀細胞病。我每天都在與它作鬥爭……我不希望我無法接受治療的原因是因為，哦，你的保險，或者你沒有錢。”
成本不是唯一的問題。在美國，只有大約四分之一的鐮狀細胞病患者接受了標準護理。這些患者可能會被邊緣化和忽視，通常在急診室等待幫助的時間比其他疼痛患者更長。克里裡本人曾在醫院急診室裡因疼痛而輾轉反側數小時，被工作人員誤認為是尋求毒品，因為她是黑人並且患有鐮狀細胞病。她找到了一種方法將她的博士學位新增到她的醫療記錄中，並學會了語碼轉換，暗示她的學術頭銜，希望醫護人員可能會將她與“可接受的人性象徵”等同起來，她說。
克里裡注意到科學家們正在宣傳基因療法作為社會正義的敘事——一種修復鐮狀細胞病患者所受損害的方式。她指出了 NIH 的“治癒鐮狀細胞倡議”網站，該網站以“是時候改寫鐮狀細胞的故事了”開頭。這句話似乎表明，科學創新可以改寫歷史，或者至少糾正歷史性的忽視和種族主義造成的錯誤。但研究她稱之為有限正義概念的克里裡認為，透過針對邊緣化人群的新基因療法實現的任何正義，都將不可避免地受到最初導致這些群體被邊緣化的不公平現象的限制。
“你讓[基因療法]進入野外，然後所有這些歷史、社會和人類學的東西都會把它搞砸，”克里裡說。她的研究表明，至少對於鐮狀細胞病而言，關於基因療法的討論必須解決殖民主義、奴隸制、種族主義以及“所有來自世代壓迫的東西”等重大問題。其中一部分是認識到醫生會對誰可能或可能不是基因療法的合適人選做出假設。它還涉及解決可能抵消許多基因療法患者面臨的不利條件的社會支援，例如涵蓋手術費用的醫療保險、往返醫院的交通、兒童保育和帶薪休假以進行康復。“我認為這很困難，因為在某種程度上，這是一種認識，即永遠不夠，”她說。
普及資訊
邦漢姆說，科學家們可以幫助他們的技術在世界上公平落地的一種方法是，將對話重點放在建立信任、提供高質量資訊和確保透明度上。這是一個重要的三位一體，需要所有相關人員的共同努力。
威斯康星大學麥迪遜分校的科學傳播專家艾米麗·豪威爾說，信任部分發生在研究人員透過詢問人們的擔憂、希望和恐懼來與他們會面時。豪威爾研究如何傳播有爭議的話題，例如水力壓裂法和基因編輯，她說從情感和價值觀而不是從事實和資料開始，可以幫助建立信任。豪威爾說，當一個人不僅有能力，而且似乎關心與他們相同的事情時，人們往往會信任這個人。
資訊的清晰度一直是另一個巨大的障礙。患者很難找到準確、可操作和易於理解的資訊。UT 西南醫學中心的貝利說，患有遺傳疾病的人們常常別無選擇，只能自己試圖理解深奧的研究論文，或者找到像她這樣的科學專家來回答他們的問題。她擔任美國基因和細胞治療學會患者外展委員會主席，該委員會旨在透過一個網站促進公開對話和輕鬆獲取資訊，該網站從患者的角度分解了基因療法的各個方面。德爾霍夫對此表示贊同，並表示準確的資訊使人們能夠為自己的健康做出決定。“這就是你希望患者得到的，”她說。“他們不應該只是旁觀者；他們應該掌握控制權，瞭解他們可以獲得什麼。”
邦漢姆的三重奏中的最後一個——透明度——要求研究人員準確地說明什麼是可能的和什麼是不可能的，並且在出現問題時公開和誠實。1999 年，18 歲的傑西·蓋爾辛格在參加一項基因療法試驗時去世，他希望這項試驗能夠幫助其他患有同樣罕見肝臟疾病的人。從那以後的幾年裡，任何安全恐慌都會讓人想起重蹈覆轍的幽靈。今年早些時候，兩項鐮狀細胞病基因療法試驗因其中一名參與者患上癌症而暫時中止（後來被認為與治療無關）。邦漢姆說，暫停清楚地表明瞭科學界對參與和透明度的重新承諾。“我認為我們已經看到了關於我們對基因療法具有潛力的理解的真正積極轉變，”他說，“但這並不意味著它們沒有任何風險。”
今天，在經過多次坦誠的討論並深入研究文獻之後，克里裡非常清楚這些益處和風險。她知道基因療法可能會完全消除她的鐮狀細胞病，讓她擺脫疼痛和併發症。但她也瞭解到手術過程會有多麼劇烈，包括痛苦的化療和漫長的住院時間。“我考慮衡量那一刻的不穩定性和我可能獲得的收益，以及風險，但我仍然不確定，”她說。
未來 15 年，可能有超過一百萬人有資格接受基因療法。研究人員今天與普通民眾和患者進行的對話，最終可能會決定該領域的發展方向。有了正確的支援，它可能會是革命性的。如果沒有，那麼在磨練一項可能永遠無法實現其旨在幫助的患者的希望的技術上，將花費大量的時間和財富。