“這裡的每個人都感覺到，現在是我們影響未來的時刻之一。” —史蒂夫·喬布斯
每年，癌症在全球範圍內奪去約 1000 萬人的生命。在死者中，三分之二的人是因為被診斷出患有晚期疾病而去世。癌症治療的新正規化已勢在必行。COVID-19 已經改變了醫學界的對話和預期，並正在迫使人們重新思考許多公共衛生問題。
為了思考後疫情時代癌症領域的變革性方法，腫瘤學智庫 (TOTT) 於 2020 年 6 月成立，彙集了來自學術界和工業界的思想領袖、研究人員和腫瘤學家。會議以遠端方式舉行，每週至少一次，有時每週兩次，持續四個月。TOTT 的任務是為醫療保健的癌症治療方法制定一個全新的、富有同情心的、以患者為中心的、有效且徹底不同的願景。這篇觀點文章將重點關注 TOTT 認為的最佳前進方向，目標是減少被診斷出患有或發展為晚期癌症並死亡的患者人數。
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人們普遍認為，消除癌症對世界造成的可怕影響的最佳方法是透過早期檢測。10 月，英國癌症研究中心 (CRUK) 在《柳葉刀腫瘤學》雜誌上發表了一篇文章，闡述了重要的跨部門願景，展望未來，所有癌症都將在為時過晚之前被檢測出來從而得到治療。TOTT 提出的不僅僅是當今理解的早期 I 期和 II 期癌症檢測，而是要追溯更早的時間，以發現最早可檢測到的癌前擾動。
這種方法會將研究重點從研究已確診的癌症轉移到識別從健康狀態向惡性狀態轉化的最早跡象，本質上是透過研究每個人在三種狀態下的健康軌跡：健康、健康向疾病過渡，以及最終的疾病。透過這種方法獲得的知識將為制定策略提供機會，以預防疾病的臨床診斷的第三階段。並且根據定義，它應該更容易且更成功，因為預計在癌症演變和進展過程中，複雜性（以疾病擾亂的網路反映）會呈指數級增長。
實現這樣的願景將需要在我們對早期癌症生物學的理解上進行務實的轉變，也需要在我們的態度和投資上進行轉變。例如，目前的定期篩查做法將不得不被更具活力的即時篩查形式所取代，以瞭解健康向疾病過渡過程中涉及的生物學變化。
從對許多人進行個體癌症篩查轉變為對每個人進行多種癌症篩查的概念，需要被接受為一項根本性的新策略。最終，未來腫瘤學家的工作將是治療和預防疾病的出現，而不是治療已確診的疾病。TOTT 承認，一旦檢測到最早的癌症跡象，如何最好地實施預防措施是一個挑戰，但該小組確實強烈強調使用精確醫學方法進行個性化治療的重要性。
為了滿足這種新模式的需求，需要在科學研究、公共政策變革和廣泛的教育工作方面同時努力。同樣重要的是，現有的報銷系統需要擴大，以支援擬議的正規化轉變，從而採用以患者為中心、以人口為基礎的醫療保健方法。
TOTT 的主要建議可分為三個主要領域
研究以解決最早癌症檢測的技術挑戰： 檢測最早的癌症變化首先是一項技術挑戰。深入瞭解健康向疾病過渡的動態需要複雜的系統方法。系統思維基於生物資訊是量化的原則，從而限制了可能的值或狀態的數量。有人認為，人體內最豐富的易於測量的生物量子來源是血液。連同呼吸、唾液、汗液、眼淚、尿液和糞便，血液攜帶著來自相關組織的分子、囊泡和迴圈腫瘤細胞，這些細胞可能包含關鍵的過渡訊號。
此外，血液中還有無數未被發現的生物標誌物。新興的複雜技術可以研究來自多個區室的表觀遺傳、遺傳、轉錄組學、代謝組學和蛋白質組學生物標誌物，以及微生物組研究，可以識別器官特異性血液蛋白質，這些蛋白質可以作為其同源網路的代表，從而精確確定它們何時對每個人都受到癌症的擾動。此外，我們建議努力開發更有效的方法，以儘早檢測 I 期和 II 期癌症。
第三代 DNA 測序技術能夠快速執行全基因組序列和轉錄組分析，同時揭示表觀遺傳修飾。此外，多模態方法，例如，將質譜分析與掃描和成像裝置相結合，有助於區分良性與惡性狀態。目前已經可以使用複雜測量方法來識別微小殘留病灶，現在必須使用這些方法來檢測最早的過渡和最小的初始疾病。在任一階段找到罕見的迴圈腫瘤細胞就是一個很好的例子。可穿戴感測器可以自動縱向即時收集動態資訊。目前的健康手錶可以監測生命體徵、氧飽和度、血糖指數、運動模式和體驗到的症狀，而新興的連續感測器則針對分子分析物。透過在為每個人收集的數十億個資料點上訓練的人工智慧和機器學習，可以在疾病實際臨床出現之前很久就記錄下即將到來的疾病的危險訊號。
TOTT 承認，最早的癌症過渡、癌前/早期 I 期和 II 期新興癌症檢測、疾病出現、進展、治療耐藥性、轉移和復發的癌症篩查需要被視為一個不斷變化、隨時間變化和縱向的患者問題。對一名患者 (n=1) 進行癌症診斷或篩查對高危人群的影響有限。但是，使用系統方法縱向研究和跟蹤大量個體患者將有機會顯著影響癌症的全球影響。設定正確的目標並對其進行經濟激勵將加速發現。
政策變革以建立一個鼓勵創新和獎勵改進早期檢測技術的生態系統： COVID-19 大流行提供了一個實際的例子，說明如何實施政策變革，尋求針對整個人群而非孤立個體的解決方案，並迅速完成變革。藥物開發看似緩慢的步伐以及阻礙和挫敗癌症研究的大量官僚主義是站不住腳的，這一點從未如此清晰。如果有可能在收到第一份方案草案後不到 10 天內啟動針對 COVID-19 患者的瑞德西韋試驗並招募患者，那麼癌症試驗需要 6 到 12 個月才能啟動就毫無意義了。迫切需要率先預測和預防癌症。
癌症方案是否可能缺乏緊迫感？制定政策變革，從而為癌症正規化創造一個有效、可實現的新未來，將需要一個由所有利益相關者組成的專注聯盟，包括患者、腫瘤護理提供者、研究人員、廣大公眾、保險公司、媒體和政策制定者。實際上，美國國家癌症研究所 (NCI) 需要投入資源並專注於早期檢測（健康-疾病過渡）。美國國家綜合癌症網路 (NCCN) 等組織需要接受開發逐步方案的任務，該方案將篩查最早的癌症過渡，提高我們檢測癌前擾動的能力，並採用系統方法來逆轉過渡。必須考慮公共政策的改變，以促進對這種新型篩查的覆蓋。
當前的監管政策側重於使用傳統指標篩查單一型別的癌症，而多癌早期檢測測試可能需要新的指標（例如，縱向血液組學量化），因為它們可能會最佳化諸如總體人群癌症檢測率、低假陽性率和高預測值等特徵，而不是高單癌敏感性。
美國食品和藥物管理局 (FDA) 需要快速開發新穎的方法，以評估多癌方法的測試效能和利益-風險評估，這些方法使用各種基因組和全面的血液組學識別技術，這些技術迄今為止尚未應用於癌症篩查。此外，付款人政策需要進行重大現代化改造。醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 的政策排除了對預防和早期檢測的覆蓋和付款，除非有特定的立法例外。CMS 和商業付款人目前為晚期癌症的大多數技術和治療提供覆蓋和報銷，而幾乎不為預防和早期檢測提供覆蓋和報銷。這種情況必須改變，以跟上可以改進早期癌症檢測的技術步伐。
未來的篩查測試不僅必須在癌症的最早可檢測階段識別出癌症，還必須確定它是否是預計會成為患者臨床問題的癌症。一項重要的任務將是定義驗證和確認發現所需的一系列測試，以確保有必要進行干預。例如，如果在原本健康的人中識別出迴圈腫瘤細胞，則補充 CT 或 PET 掃描可能會揭示癌症的精確起源。但是，如果現有影像技術尚未檢測到腫瘤，是否還有其他生物標誌物可以用於識別起源組織？單細胞 RNA 和 DNA 同步測序技術已經開發出來，可以更精確地檢測“原發灶不明的癌症”。這些進一步的測試應該以什麼順序進行？
教育以建立廣泛的聯盟併發出明確的行動號召： 任何此類正規化轉變的成功都需要在各個層面進行有意義的教育，從患者和家屬到治療腫瘤學家，再到癌症研究界，最終到公眾。必須清楚地解釋為什麼迫切需要改變，以及展示成功將如何顯著減輕癌症對世界的影響的模型，以及此類全面的計劃如何透過消除不平等來普及醫療保健。專注於癌症的國家協會，如美國臨床腫瘤學會、美國癌症研究協會和美國血液學會，已經擁有包括年會、出版物和外展計劃在內的平臺，以促進對所有利益相關者的教育。
必須實施跨學科研究，將腫瘤學研究與進化生物學、物理學、計算生物學、機器學習和人工智慧的前沿研究正式結合起來，專門研究從健康到疾病再到進展的自然史。此類研究不應僅限於人類，因為在自然界中，許多物種都能免受癌症的侵害（例如，大象、藍鯨），而專門研究跨物種癌症比較的學科可能對最終制定預防措施至關重要。
實施如此廣泛和深遠的計劃的一項策略是著手針對癌症高危人群（特別是癌症倖存者）的系統方法。在美國每年診斷出的 170 萬例癌症中，五分之一發生在癌症倖存者身上。目前有 1690 萬癌症倖存者，到 2040 年，這一數字將增加到 2600 萬。幾乎每個主要的癌症患者護理機構都有大量癌症倖存者定期前來複查。應投入資源定期從癌症倖存者身上獲取多種組織，如血液、尿液、唾液和糞便，以識別標記物並深入瞭解他們的健康向復發過渡。
擴大大規模無創專案的範圍，並鼓勵醫療保健系統和學術中心建立生物樣本庫，收集每位走進他們大門的人的多個樣本，這將建立一個豐富的資源，可以有計劃地快速改變當前癌症醫療保健的正規化。
TOTT 承認，倖存者中出現的大部分癌症將是已經高度複雜的惡性細胞群的復發，並且這些癌症將與以逐步方式從頭出現的新生物根本不同。我們還了解到，在高危人群的繼發性原發性癌症中檢測到的生物標誌物不太可能與首次患癌患者中發現的生物標誌物相同。但它們的檢測將為健康向疾病過渡模型提供原理驗證，並增加擴大這種方法以應用於健康人群中遺傳風險升高部分所需的知識。
正如托馬斯·庫恩在他的著作《科學革命的結構》中著名地指出的那樣，“正規化之所以獲得其地位，是因為它們在解決從業者群體已經認識到是緊迫的一些問題方面比競爭對手更成功。”癌症倖存者可能提供這樣一個成功的機會，希望結果不僅對癌症倖存者，而且對每個人來說都是救命的。
本文的共同作者如下。除非另有說明，否則他們已表示沒有潛在的利益衝突。
阿茲拉·拉扎醫學博士是哥倫比亞大學歐文醫學中心 (CUIMC) 的醫學教授。她已獲得 GRAIL 和 Regeneron Pharmaceuticals 的資助。
阿卜杜拉·M·阿里博士是 CUIMC 的研究科學家。他與這項工作沒有直接相關的潛在利益衝突。除此之外，阿里目前正在接受 GRAIL、Tolero Pharmaceuticals 和 Regeneron 的資助。他還是 Vor Biopharma 的顧問。
阿里斯·巴拉斯醫學博士、工商管理碩士是 Regeneron 的高階副總裁，也是 Regeneron Genetics Center 的創始人兼總經理，Regeneron Genetics Center 是 Regeneron 的全資子公司。他是 Regeneron 的員工，並持有該公司股票。
羅伯特·加洛醫學博士是馬里蘭大學醫學院的醫學教授和人類病毒學研究所所長。
羅伯特·A·蓋滕比醫學博士是莫菲特癌症中心的資深成員。
阿妮莎·哈桑醫學博士、H.M.D.C. 是弗里曼醫療系統的血液腫瘤科醫師。
馬克·L·希尼醫學博士是 CUIMC 的醫學副教授。
約瑟夫·G·朱爾西奇醫學博士是 CUIMC 的醫學教授。他與這項工作沒有直接相關的潛在利益衝突。除此之外，朱爾西奇還接受哥倫比亞大學支付的研究經費，這些經費來自 AbbVie、Arog Pharmaceuticals、Astellas Pharma、Celgene、Daiichi Sankyo、Forma Therapeutics、Genentech、Kura Oncology、PTC Therapeutics 和 Syros Pharmaceuticals。他曾擔任 AbbVie、Actinium Pharmaceuticals 和 Novartis 的顧問或諮詢委員會成員。
斯塔夫魯拉·庫斯泰尼博士是 CUIMC 的生理學和細胞生物物理學教授。
理查德·拉森醫學博士是芝加哥大學的醫學教授。他曾擔任 Agios、Amgen、Ariad Pharmaceuticals/Takeda Pharmaceutical Company、Astellas Pharma、Celgene/Bristol-Myers Squibb、CVS Caremark、Epizyme、MorphoSys 和 Novartis 的顧問或顧問。他還獲得了 Astellas、Celgene、Cellectis、Daiichi Sankyo、Forty Seven、Gilead Sciences、Novartis 和 Rafael Pharmaceuticals 的臨床研究支援，以及 UpToDate 的版稅。
弗蘭克·勞肯博士是 Bruker Corporation 的總裁兼執行長，也是該公司的股東。Bruker 是一家納斯達克上市的生命科學工具公司，生產和銷售科學儀器，這些儀器也可用於癌症研究以及許多其他用途和應用。癌症研究工具佔 Bruker 收入的不到 1%。
史蒂文·H·林醫學博士、博士是德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心放射腫瘤學副教授。他已獲得 BeyondSpring 和 Hitachi Chemical Diagnostics 的資助。他還擔任 STCube、BeyondSpring 和 AstraZeneca 的顧問委員會成員。
圭多·馬爾庫奇醫學博士是希望之城國家醫療中心的醫學教授。
賈耶什·梅塔醫學博士是西北大學範伯格醫學院的醫學教授。
西達爾塔·穆克吉醫學博士、博士是 CUIMC 的醫學副教授。
約書亞·奧夫曼醫學博士是 GRAIL 的首席醫療官，也是該公司的股權所有者。
帕特里齊亞·帕特里尼醫學博士、博士是巴黎笛卡爾大學的腫瘤學教授，也是 Rarecells 的創始人兼股東；該公司是 Paterlini 共同發明的 ISET 專利的獨家被許可人。
肯尼斯·皮恩塔醫學博士是約翰·霍普金斯大學醫學院的泌尿外科、腫瘤學以及藥理學和分子科學教授。他是 Cue Biopharma 的顧問。
塞繆爾·西亞博士是哥倫比亞大學生物醫學工程學教授，也是 Rover Diagnostics 的聯合創始人。
西瑪·辛格哈爾醫學博士是西北大學範伯格醫學院的醫學教授。
B·道格拉斯·史密斯醫學博士是約翰·霍普金斯大學醫學院的腫瘤學教授。
陳頌雄醫學博士是 ImmunityBio 的執行主席；加州大學洛杉磯分校的外科兼職教授；倫敦帝國學院的客座教授；以及《洛杉磯時報》的執行主席。
大衛·P·斯蒂恩斯瑪醫學博士是達納-法伯癌症研究所的醫學副教授。他與這項工作沒有直接相關的利益衝突披露。斯蒂恩斯瑪擔任 Pfizer、Cellarity、Taiho、Onconova Therapeutics 和 Celgene/Bristol-Meyers Squibb 的顧問。
約翰·朗格爾醫學博士是南卡羅來納醫科大學的醫學副教授。
勒羅伊·胡德醫學博士、博士是 Providence St. Joseph Health 的高階副總裁兼首席科學官。