需求：更多資料，越髒越好

來自 《誇塔雜誌》 （在此處查詢原始故事）。

為了從不斷增長的混亂基因組資料中提煉出清晰的資訊，研究人員通常轉向薈萃分析——一種成熟可靠的統計程式，用於整合來自多項研究的資料。但是，薈萃分析可能挖掘答案的研究可能會無限地發散。有些研究只招募男性，另一些只招募兒童。有些研究在一個國家完成，另一些則在歐洲等地區完成。有些研究側重於疾病的輕微形式，另一些則側重於更晚期的病例。即使統計方法可以彌補這些型別的差異，研究也極少使用相同的方案和儀器來收集資料，或使用相同的軟體來分析資料。進行薈萃分析的研究人員會竭盡全力清理各種資料，以控制這些混雜因素。

斯坦福大學的計算免疫學家普爾韋什·卡特里認為，他們的方法完全錯了。他對基因組發現的方法要求在公共儲存庫中搜索在不同醫院、不同人群中使用不同方法收集的資料——資料越混亂越好。“我們從髒資料開始，”他說。“如果一個訊號在樣本的異質性中仍然存在，你可以肯定你真的找到了一些東西。”

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這種策略似乎太容易了，但在卡特里手中，它奏效了。透過分析大量的公共資料，卡特里和同事們發現了特徵基因，這些基因可能使臨床醫生能夠檢測出導致膿毒症的危及生命的感染，將感染分類為細菌性或病毒性，並判斷某人是否患有特定的疾病，如肺結核、登革熱或瘧疾。去年，卡特里和另外兩位科學家成立了一家公司，開發一種在病人床邊測量這些基因特徵的裝置。簡而言之，他們正在破譯宿主免疫反應，並將關鍵基因轉化為診斷工具。

在過去的一年裡，卡特里透過電話、電子郵件以及在他擺滿白板的斯坦福大學辦公室裡與《誇塔雜誌》討論了他的想法。以下是經過編輯和濃縮的對話版本。

是什麼讓您對生物學產生了興趣？

我離開印度來到美國，趕上了“修復千年蟲漏洞”的熱潮，計劃獲得計算機科學碩士學位，成為一名軟體工程師。在到達底特律的韋恩州立大學幾個月後，我意識到餘生編寫軟體將會非常無聊。我加入了一個研究神經網路的實驗室。

但後來我的導師轉向了生物資訊學，並說如果我跟他一起轉，他就支付我的學費。我當時是一個貧窮的印度研究生。我想，“你要支付我的薪水？我願意做你正在做的任何事情。” 這就是我進入生物學領域的方式。

您很快就引起了轟動。這是怎麼發生的？

當我的導師在 2000-2001 年休假期間，我在實驗室裡與我們合作實驗室的一位博士後一起進行生物資訊學分析，他是一位研究男性生育相關基因的婦科醫生。用於一次性對大量基因進行檢測的微陣列技術是全新的。從最近的一個實驗中，他獲得了一份大約 3,000 個感興趣的基因列表，他試圖弄清楚這些基因的作用。

有一天，我看到他從一個網站轉到另一個網站，將文字複製貼上到 Excel 電子表格中。我對他說，“你知道，我可以為你編寫軟體，自動完成所有這些工作。只要告訴我你在做什麼。” 所以我為他編寫了一個指令碼——花了我三天時間——憑藉這些結果，我們寫了一篇《柳葉刀》論文。

我們將該軟體放在了網上。引起了巨大的興趣。他們在一次會議上展示了它，輝瑞公司想購買它。我想，哇，這真是唾手可得的成果。我很快就能成為百萬富翁了。

該軟體是做什麼的？

它接受您指定的一組基因，並搜尋註釋資料庫，以告知您這些基因參與哪些生物過程和分子通路。如果您有 100 個基因的列表，它可以告訴您其中 15 個參與免疫反應，另有 15 個參與血管生成，50 個在葡萄糖代謝中發揮作用。假設您正在研究 1 型糖尿病。您可以檢視這些結果並說，“我走在正確的道路上。”

那是 15 年前，我正在攻讀碩士學位的時候。我開發了更多工具，並將這項工作擴充套件到博士學位。它現在是一套名為 Onto-Tools 的開放存取、基於網路的工具套件。幾年前我最後一次檢視時，它有來自許多國家的 15,000 名使用者，平均每天分析 100 個數據集。

儘管這些工具非常受歡迎，但它們並沒有告訴我結果是如何被使用的，它們如何幫助人們。我想了解研究如何從生物資訊學分析進展到實驗室實驗，最終發展到可以幫助患者的東西。

您是如何實現這種轉變的？

當我 2008 年來到斯坦福大學做博士後時，我的條件之一是，一位擁有溼實驗室的人——有人對來自小鼠或實際患者的樣本進行實驗，而不僅僅是在計算機上分析資料——會支付我一半的薪水，因為我想讓他們也參與進來。我想使用我在一個實驗室開發的方法進行預測，然後與另一個實驗室合作驗證這些預測，並告訴我什麼是臨床上重要的。這就是我最終與生物資訊學家阿圖爾·布特和腎移植醫生明妮·薩瓦爾合作的原因。[編者注：布特和薩瓦爾後來都從斯坦福大學搬到了加州大學舊金山分校。]

是什麼將您的注意力轉移到免疫學上？

在閱讀論文學習器官移植排斥的基本生物學知識時，我突然有了“啊哈！”的時刻。我意識到心臟移植外科醫生、腎移植外科醫生和肺移植外科醫生之間真的不互相交流！

無論我閱讀的是關於哪個器官的資料，我都看到了一個共同的主題：移植接受者的免疫系統的 B 細胞和 T 細胞正在攻擊移植器官。然而，排斥的診斷標準卻不同——腎臟科醫生遵循 Banff 腎移植排斥標準，心肺科醫生遵循 ISHLT [國際心肺移植協會] 標準。如果生物學機制是相同的，為什麼會有不同的診斷標準？作為一名計算機科學家，這對我來說沒有道理。

我開始形成一個假設，即一定存在一個共同的機制——一些共同的觸發因素，告訴接受者的免疫細胞，有些東西是“非自身”。在思考這個問題時，我偶然發現了一篇題為“排斥的免疫學常數”的精彩 論文。作者基本上闡述了我的假設。他們提出，雖然器官排斥的觸發因素可能不同，但它們共享一個共同的通路。他們說應該有人來檢驗這一點。

您當時做了什麼？

我開始問我的同事，“我們為什麼不開始收集來自各種器官移植佇列的樣本，並進行分析以找出哪些共同基因參與其中？” 他們說你不能這樣做，因為你必須考慮所有的異質性——不同的器官、不同的微陣列技術、不同的治療方案。控制所有這些將是昂貴的。

此外，讓每個人都貢獻所有這些樣本需要數年時間。我當時很著急。所以阿圖爾建議獲取現有的公共資料來代替。但是這些資料是“髒”的，因為它們受到許多生物和技術因素的混淆。

我想知道我們是否真的必須控制異質性。如果所有這些“髒”資料都存在，也許我們可以以某種方式將它們組合起來。如果我們發現了一個訊號，儘管存在異質性，難道你不會說，哦，這就是我應該關注的東西嗎？

我開始著手研究。

第一次嘗試的結果如何？

我去了 基因表達綜合資料庫網站，下載了來自幾項器官移植研究的資料——心臟、腎臟、肺、肝臟。這些資料來自五家醫院，使用了至少兩種不同的診斷標準。因為我們沒有拋棄“不相容”的資料，我們將我們 [允許的] 錯誤發現率設定得高於通常水平（20% 而不是通常的 5%）。如果我們能找到所有實體器官移植排斥反應的共同機制，我們願意接受更多的假陽性。我們檢查了一些其他的事情，例如確保一個數據集沒有驅動所有結果，並採取了一些額外的步驟來確保我們不僅僅是獲得一堆變化的基因。結果奏效了。

您說的“奏效了”是什麼意思？

使用大量異質資料，我們發現了一組 11 個基因，這些基因在排斥移植器官的患者中過度表達，我們證明了我們可以在來自不同國家不同醫院的其他佇列中驗證該基因特徵。此外，使用這組基因，我們可以預測——從移植手術後六個月的活組織檢查中——哪些患者在 18 個月後會出現明顯的亞臨床移植物損傷（一種比急性排斥更難檢測到的疾病）。因此，它也是一種預後標誌物。

我們在小鼠身上證實了這些結果。我們從一隻小鼠身上取出一顆心臟，放入另一隻動物體內，並詢問：當我們看到移植排斥反應時，這些基因會發生變化嗎？答案是肯定的。

然後，我們進行了谷歌搜尋，以尋找其機制表明它們調節我們發現的基因的生物過程的藥物。我們選擇了兩種 FDA 批准的藥物在我們的老鼠身上試用。瞧，它們奏效了。這兩種藥物都減少了移植物浸潤免疫細胞 [排斥反應的標誌物]。它們看起來與我們目前給移植患者使用的藥物一樣有效。

這兩種藥物之一是他汀類藥物，一種廣泛用於預防心臟病的藥物。我向前同事尋求幫助，他現在在比利時工作，並且可以訪問追溯到 1989 年的電子病歷。我請他在資料庫中搜索接受腎移植的患者，看看他們服用了哪些藥物，他們的移植物何時失效等等。他運行了分析，一週後對我說，“你猜怎麼著？如果患者接受了他汀類藥物治療，他們的移植物衰竭率降低了 30%。”

診斷、預後、治療以及根據電子病歷驗證研究結果——所有這些都在一篇 論文 中。