等待細胞重程式設計？別期望太高

在最近一次京都大學實驗室參觀中，一位工作人員舉起一個透明容器。裡面是微小的淡色球體，不比豌豆大，漂浮在清澈的液體中。“這是軟骨，”導遊和田濱裕之解釋道。“它是在這裡用人 iPS 細胞製成的。”

連線到附近顯微鏡的顯示器顯示出大量的粉紅色和紫色點。這就是軟骨生長的物質：誘導多能幹細胞，通常稱為 iPS 細胞。科學家可以透過引入四個基因，本質上是撥回細胞時鐘到未成熟、非特化狀態，從身體中的任何細胞創造出這些看似神奇的細胞。“多能”一詞指的是 iPS 細胞可以被“重程式設計”成任何型別的細胞，從皮膚到肝臟到神經細胞。這樣，它們就像胚胎幹細胞一樣發揮作用，並具有革命性的治療潛力——因此，它們可以消除使用然後破壞人類胚胎的需求。此外，iPS 細胞可以無限增殖。

然而，它們也可能產生潛在的危險突變，可能包括導致癌性腫瘤的突變。因此，iPS 細胞是一把雙刃劍——其巨大的前景因風險而受到限制。另一個問題是用患者自身新重程式設計的細胞進行治療的高成本。但現在日本研究人員正在嘗試一種不同的方法。

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當京都大學研究員山中伸彌在 2006 年宣佈他的實驗室首次從小鼠皮膚細胞創造出 iPS 細胞時，生物學家們震驚了。2007 年，山中伸彌與威斯康星大學麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆森一起，用人類皮膚細胞重複了這一壯舉。許多人歡呼個性化再生醫學全新領域的開啟。需要新的肝細胞？沒問題。患者可以受益於將自己的細胞重程式設計為可以幫助治療疾病的細胞，從而可能消除免疫排斥的可能性。2012 年，山中伸彌與約翰·格登分享了諾貝爾生理學或醫學獎，因為他們發現成熟細胞可以轉化為幹細胞。“透過重程式設計人類細胞，科學家們創造了研究疾病和開發診斷和治療方法的新機會，”諾貝爾評委寫道。為了利用這一發現，京都大學成立了耗資 4000 萬美元的 iPS 細胞研究與應用中心 (CiRA)，由山中伸彌擔任主任。

然而，在山中團隊取得突破性發現十年後，iPS 細胞已從頭條新聞中退去；對於外行人來說，進展似乎甚微。僅進行了一項涉及 iPS 細胞的臨床試驗，並且在僅一名患者（一位 70 多歲的日本女性，患有黃斑變性，一種可能導致視力模糊或部分失明的疾病）的移植手術後就停止了。神戶市立醫療中心總醫院的醫生使用她的皮膚細胞培養 iPS 細胞，這些細胞被重程式設計為視網膜細胞並植入她的眼睛。治療阻止了退化，但由於在另一批用於另一位患者的 iPS 細胞中檢測到基因突變，該試驗於 2015 年停止。監管變化，即日本政府允許分發 iPS 細胞用於臨床用途，也促使研究人員將研究轉向更有效的方法，即使用來自第三方捐贈者的細胞，而不是使用患者自身的細胞。“日本政府有很多激勵措施要考慮——我們正在開發一門新科學、一項新技術以及一個新的經濟市場，” CiRA 發言人彼得·卡拉吉安尼斯說。“因此，存在倫理問題，但也存在賺錢的機會。我們如何平衡兩者？”

神戶臨床試驗承載著巨大的期望。而這次挫折是在一起重大的幹細胞醜聞之後發生的，生物學家小保方晴子（Riken Center for Developmental Biology）被發現在 2014 年發表的研究中偽造資料，該研究聲稱發現了一種實現多能性的新方法。然後，今年早些時候，山中伸彌不得不在新聞釋出會上道歉，此前發現 CiRA 用於建立 iPS 細胞的試劑被錯誤標記，這可能意味著使用了錯誤的試劑。儘管正在調查混用事件，但該中心已停止向日本各地的研究人員供應部分 iPS 細胞；該錯誤還將 CiRA 從 iPS 細胞生產臨床級血小板的專案推遲了幾年。

但山中伸彌表示，他仍然專注於 iPS 細胞的宏偉藍圖，並且仍然樂觀地認為它們不僅可以幫助研究人員，而且可能是變革性臨床療法的關鍵。CiRA 仍然擁有數千萬個已經重置並檢查過安全性的 iPS 細胞庫，因此它們可以用於患者應用。“在再生醫學方面，事情進展得比我預期的要快，”山中伸彌說，並補充道，“iPS 細胞因其疾病建模的潛力而超出了預期，這使我們能夠闡明未知的疾病機制和藥物發現。”

多倫多西奈山醫院 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的幹細胞研究員安德拉斯·納吉說，那些希望快速取得臨床成功的人應該記住，革命性的療法從實驗室到臨床應用需要時間，他沒有直接參與山中伸彌的工作。“如果您充分認識到 iPS 細胞的正規化轉變性質，那麼在過去的 10 年中實際上已經取得了巨大的進步，”納吉說，他於 2009 年建立了一種在不使用病毒（最初用於將重程式設計基因傳遞到目標細胞中）的情況下建立幹細胞的方法。“相比之下，青黴素於 1928 年被發現為抗生素，但直到 1940 年代初期才在臨床上可用。”

與此同時，日本的研究人員正在利用 iPS 細胞技術為更好的藥物鋪平道路。例如，CiRA 的山水耕平最近報道開發了一種完全由人 iPS 細胞製成的血腦屏障細胞模型。它可能成為測試腦部疾病藥物的有用工具。

然而，所有目光都再次回到神戶市立醫療中心總醫院，該醫院正在恢復其視網膜試驗——這次使用的是來自捐贈者的 iPS 細胞，而不是來自患者自身的細胞。使用 CiRA 的 iPS 細胞庫，可以節省大量時間和成本——細胞製備和患者移植的成本可能只有五分之一或更少。據報道，最初的研究採用個性化方法，僅一名患者就花費了約 875,000 美元。“我們計劃評估移植[捐贈者]細胞的療效，並考慮在未來將這種方法作為一種常規治療方法的可行性，讓更廣泛的社會可以使用，”RIKEN 發育生物學中心的共同研究負責人高橋政代在 2 月份在神戶舉行的新聞釋出會上說。她的丈夫、CiRA 研究員高橋淳也在計劃使用捐贈者來源的 iPS 細胞進行臨床應用——以幫助治療帕金森病患者。

納吉承認，個性化細胞再生的前景可能對主流使用來說過於昂貴，他認為基因組編輯（其中插入或刪除 DNA）是安全 iPS 細胞植入的關鍵。就山中伸彌而言，他對 iPS 細胞作為一種治療工具持謹慎樂觀態度。

“再生醫學和藥物發現是 iPS 細胞的兩個關鍵應用，”山中伸彌說。“透過使用 iPS 細胞庫，我們現在能夠更快更便宜地工作，這就是未來的挑戰。”