每年約有10萬美國人死於過量用藥，主要原因是像非法制造的芬太尼這樣的阿片類藥物。幸運的是，我們有兩種阿片類藥物使用障礙的治療方法，多項研究證明，這些方法可以將死亡率降低50%或更多。這兩種藥物是美沙酮和丁丙諾啡。這些資料應該使這些藥物成為治療的黃金標準。但是，第三種藥物——通常基於一項關鍵性試驗進行推廣，而我們現在知道該試驗遺漏了一些關鍵的過量用藥資料——也在爭奪這個地位。
Vivitrol是一種長效納曲酮的每月注射劑，是刑事起訴系統（包括監獄、看守所、緩刑官和戒毒法庭）首選的阿片類藥物治療方法。部分原因是它不是受控物質，這與另外兩種藥物不同，部分原因是該藥物的製造商Alkermes公司透過聲稱它與其他藥物一樣安全且更易於給藥（因為它不必每天服用），從而向這些市場進行了大力推廣。
然而，一項新的分析對2018年關鍵性試驗的資料進行了分析，該試驗比較了Vivitrol和Suboxone（丁丙諾啡和納洛酮的組合），結果表明，進行試驗的研究人員錯誤地編碼了服用Vivitrol的人的幾次過量用藥，導致他們得出結論，兩種藥物同樣安全有效。如果包括這些過量用藥案例，服用Vivitrol的人過量用藥的可能性實際上是服用Suboxone的人的兩倍多（許多阿片類藥物治療將丁丙諾啡與納洛酮結合使用，這使得濫用丁丙諾啡更加困難。）
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的故事的未來。
隨著額外的研究現在也表明納曲酮不如基於丁丙諾啡的藥物或美沙酮安全，數百名成癮專家要求撤回該研究。至少，監禁系統必須停止優先使用Vivitrol。必須讓醫生和使用這種藥物的人意識到，證據強烈支援美沙酮和丁丙諾啡，勝過任何其他治療方法。
瞭解每種藥物的工作原理對於理解風險至關重要。
美沙酮和丁丙諾啡本身就是阿片類藥物，通常每天服用。美沙酮是μ阿片受體的完全激動劑，這意味著當藥物與大腦中的受體結合時，它會啟用受體，引起生化反應，從而導致欣快感和疼痛緩解。丁丙諾啡是部分激動劑，這意味著它在某些劑量下具有這些作用，但也具有“天花板效應”——更高的劑量不會產生更多的欣快感，並且不太可能引起呼吸抑制，而呼吸抑制是阿片類藥物過量死亡的主要原因。
這些藥物之所以有效，是因為阿片類藥物具有有趣的藥理特性：如果一個人每天在同一時間服用相同的劑量，他們就會對該藥物產生耐受性。因此，在合適的劑量下，服用美沙酮或丁丙諾啡的人不會“興奮”或受損。他們的渴望減少了，不必遭受戒斷之苦，並且可以像其他人一樣充分地工作和參與社交生活。
然而，納曲酮，無論是短效還是長效形式，都具有相反的藥理學特性：它拮抗μ受體，佔據它們但不啟用它們。這阻止了任何阿片類藥物——無論是我們身體產生的，例如內啡肽，還是引入的物質，例如海洛因——引起欣快感或緩解。因此，如果人們復發，他們濫用的阿片類藥物將不起作用。至關重要的是，人們必須在開始服用Vivitrol之前完全擺脫阿片類藥物大約一週，因為否則會導致戒斷症狀。
這些作用機制對於理解這些藥物如何影響過量用藥非常重要。由於阿片類藥物使用會產生耐受性，人們會服用越來越多的劑量以獲得快感並避免戒斷症狀。沒有最大劑量。許多人最終服用的劑量對於沒有耐受性的人來說可能是致命的。但是μ激動劑可以保持耐受性。這意味著如果人們在服用美沙酮或丁丙諾啡時使用街頭阿片類藥物，他們死亡的風險會低得多。
然而，當某人經歷完全戒斷時，這通常需要一到兩週的時間，他們會失去耐受性。很大一部分過量用藥死亡發生在戒斷期之後——通常是從監獄或康復中心釋放後——當人們在幾乎沒有或沒有耐受性的情況下恢復使用時。
然而，Vivitrol會阻止耐受性。雖然它透過阻止阿片受體啟動的生物化學反應來保護人們免於過量用藥，但這種保護作用可能會在他們下一次每月注射前的最後一週減弱。Vivitrol也可能使阿片受體敏感，因為當它們被阻斷時，系統會對阿片活性降低做出反應。這些敏感的受體可能使復發比戒斷或其他藥物治療後更危險。
由於美沙酮和丁丙諾啡是阿片類藥物，長期以來一直存在對使用它們的巨大汙名——尤其是在監禁環境中，這可能看起來像是人們因獲得類似於他們喜歡的藥物而受到獎勵。Vivitrol的製造商利用了這種偏見，向戒毒法庭進行營銷，戒毒法庭強制執行特定的治療方法而不是懲罰，並且經常強迫人們停止服用其他兩種藥物。Alkermes進行了激烈的政治遊說，向國會強調其他藥物的危險性。2019年，FDA因淡化Vivitrol藥效減退或治療後相關的阿片類藥物過量用藥風險而受到譴責。然而，Vivitrol的使用仍在繼續。
2020年，時任北卡羅來納大學教堂山分校生物統計學研究生的伊麗莎白·阿賈齊決定重新分析比較Vivitrol和Suboxone的試驗，即X:BOT。她正在尋找公開可用的資料集來嘗試替代的統計方法。但她無法複製最初的分析。然後她發現了未報告的過量用藥案例。
“我認為這非常奇怪，”她告訴我，她解釋了她最終如何向她的導師，北卡羅來納大學的高階科學家納巴倫·達斯古普塔尋求幫助。起初，他認為她犯了一個基本錯誤。“她當時說，‘我一直髮現更多的過量用藥案例’，我就想，‘夥計，數‘過量用藥’這個詞有多難？’”他說。
當他們在Zoom上交談時，他意識到她是正確的。
事實證明，在X:BOT資料分析計劃中，研究人員只有在過量用藥被編碼到帶有該術語的列中時才會計算過量用藥。因此，如果試驗中的某人出現過量用藥症狀，但治療他們的臨床醫生在其醫療記錄中將呼吸抑制等症狀作為主要問題輸入，那麼該過量用藥將進入不同的列，並且不會被計為過量用藥，即使呼吸減慢是阿片類藥物過量用藥的關鍵症狀，並且醫療記錄的其他地方也列出了過量用藥。
如果研究人員偏離了預先指定的計劃，他們通常會受到批評，因為它可能會影響他們的資料分析，並可能使試驗無效：自從發現這些過量用藥案例以來，這一直是支援保持研究現狀，而不是糾正或撤回研究的人提出的論點。但阿賈齊的發現要求，即使不是進行新的試驗，也需要對已發表的資料進行撤回或更正。《柳葉刀》雜誌拒絕這樣做。
經過長時間的拖延，該雜誌發表了一篇研究信函，概述了阿賈齊的工作。他們同時發表了來自研究團隊的回覆，該團隊由紐約大學醫學教授約書亞·李領導。
X:BOT團隊承認遺漏的過量用藥案例，同時堅持認為最初的分析是合理的。在他們發表的回覆中，李和他的同事寫道：“我們不同意達斯古普塔及其同事關於更正或撤回我們最初報告的呼籲。我們注意到，在這種情況下，《柳葉刀》雜誌徵求了X:BOT論文原始審稿人的獨立專家意見，他們一致認為沒有理由更正或撤回該論文。”
儘管如此，計算所有過量用藥案例表明，丁丙諾啡相對於緩釋納曲酮具有真正的安全優勢——這種優勢在統計學上是顯著的，這在阿賈齊和達斯古普塔團隊使用的方法論下是顯著的，但李等人沒有使用這種方法論。此外，自從X:BOT最初發表以來，其他研究表明，阿賈齊發現的過量用藥風險是真實存在的。
在2020年發表在《JAMA Network Open》雜誌上的一項研究中，馬薩諸塞州總醫院和哈佛大學的莎拉·韋克曼及其同事檢查了來自近41,000名阿片類藥物成癮患者的醫療記錄資料，這些患者在2015年至2017年間在美國接受治療。與未接受治療的人相比，服用丁丙諾啡或美沙酮的人在開始治療後一年的過量用藥風險降低了59%。但他們發現Vivitrol沒有顯著的風險降低。
2019年對另一個數據庫進行的，使用來自2010-2017年的近47,000條記錄的研究得出了類似的發現：服用丁丙諾啡的人風險降低了60%，但服用長效納曲酮的人沒有顯著的風險下降。
《柳葉刀》研究的作者李說，比較長效納曲酮和丁丙諾啡的僅有的兩項隨機對照試驗——X:BOT和一項芬蘭研究——沒有招募足夠的人來檢測過量用藥率的差異，並且沒有進行更大的研究。醫療記錄資料不如此類隨機試驗具有結論性，因為記錄容易受到與誰選擇哪種治療型別相關的偏見的影響。然而，李在電子郵件採訪中承認，醫療記錄資料“強烈暗示美沙酮或丁丙諾啡與納曲酮相比，保留率和總體死亡率較低。”
鑑於對照試驗作為資料的首要地位，在缺乏進一步研究的情況下，X:BOT的結果在文獻中仍然很重要。然而，醫生和患者需要知道，這項試驗沒有包括一些在患者中確實發生的過量用藥案例——這使得兩種藥物同樣安全的說法值得懷疑。
為了保護人們，應該更正或撤回X:BOT。治療提供者需要告知患者，唯一與挽救生命持續相關的阿片類藥物使用障礙治療方法是持續使用丁丙諾啡或美沙酮——而不是納曲酮或任何基於戒斷的方法。
這是一篇觀點和分析文章，作者或作者表達的觀點不一定代表《大眾科學》的觀點。