近年來，世界各地數百萬人徹底改變了他們的生活方式，以避免與他人接觸，從而躲避新型冠狀病毒。儘管保持了社交距離，但許多人仍然生病，部分原因是其他病毒感染。正如科學家們越來越瞭解到的那樣，這是因為許多病毒悄無聲息地潛伏在人體內，隱藏在肺、血液和神經細胞以及構成我們腸道菌群的大量微生物中。
生物學家估計，現在有 380 萬億個病毒生活在你的身體內外——是細菌數量的 10 倍。有些病毒會引起疾病，但許多病毒只是與你共存。例如，在 2019 年末，賓夕法尼亞大學的研究人員在呼吸道中發現了 19 種不同的紅多病毒；其中少數與牙周病或肺病有關，但其他病毒可能可以抵抗呼吸道疾病。科學家們迅速擴充套件的知識清楚地表明，我們並非主要由偶爾被微生物入侵的“人類”細胞組成；我們的身體實際上是由共同居住的細胞、細菌、真菌，以及數量最多的病毒組成的超有機體。最新的統計表明，你身體中多達一半的生物物質不是人類。
十年前，研究人員幾乎沒有意識到人類病毒組的存在。今天，我們將龐大的病毒組視為更大的人類微生物組的組成部分，這是一個由被動和活躍的微觀生物組成的瘋狂拼湊體，幾乎佔據了我們存在的每個角落。我們繪製病毒組圖譜已經超過 10 年了，我們調查得越深入，病毒組就越像一種夥伴關係，可以對我們的日常生活產生積極和消極的影響。最近的研究表明，我們甚至可以利用病毒組來促進我們自身的健康。例如，洛克菲勒大學的研究人員從一種病毒中純化出一種酶，這種酶可以殺死在耐甲氧西林葡萄球菌感染中掙扎的患者體內發現的細菌。結果非常令人鼓舞，食品和藥物管理局將該酶指定為“突破性療法”。今天，我們經常談論我們生活中的“好”細菌和“壞”細菌。病毒也屬於相同的類別。現在的挑戰是弄清楚如何阻止壞病毒並促進好病毒。
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出生時即被感染
人體是微生物的豐富環境，富含蛋白質、脂肪和碳水化合物。許多病毒已經弄清楚如何在其中和平地繁衍生息，而不會讓我們生病。
病毒需要入侵宿主細胞才能繁殖，它們擅長利用我們身體中的所有選擇。大約十幾年前，廉價的基因組測序使我們能夠在口腔和腸道中發現大量病毒。到 2013 年左右，科學家們在皮膚、呼吸道、血液和尿液中發現了病毒。最近，我們甚至在更令人驚訝的地方發現了它們。例如，在 2019 年 9 月，錢德拉巴利·戈斯和我的同事以及我發表了關於我們在接受各種疾病檢查的成年人的腦脊液中發現的病毒的詳細資訊。這些病毒屬於幾個不同的家族，並且與任何已知疾病無關。我們還在血漿、關節液和母乳中發現了相同的病毒。科學家們知道，少數罕見的傳染性病毒，尤其是皰疹病毒，可能會潛入腦脊液，但發現似乎只是旁觀者的隨機病毒令人驚訝。本應是無菌環境的中樞神經系統被相當多樣的病毒群落所定殖。
看來我們的病毒組在我們出生時就開始積累。研究表明，嬰兒出生後不久的腸道中病毒種類繁多，這表明它們可能來自嬰兒的母親，有些是從母乳中攝取的。隨著嬰兒長大到幾周或幾個月大，其中一些病毒數量會減少；其他病毒從空氣、水、食物和其他人進入他們的身體。這些病毒的數量和多樣性不斷增長，感染細胞，並在那裡持續存在多年。嬰兒病毒組不穩定，而成人病毒組相對穩定。肛門環狀病毒是 200 個不同物種的家族，幾乎存在於我們所有人的體內，隨著年齡的增長而增加。這與我們觀察到的細菌情況相似。
生活在我們體內的許多病毒並不以我們的細胞為目標。相反，它們尋找我們微生物組中的細菌。這些病毒被稱為噬菌體，它們潛入細菌細胞內部，利用那裡的機制來複制自己，然後經常爆裂出來感染更多的細菌，在此過程中殺死它們的宿主細胞。噬菌體在自然界中幾乎無處不在。如果你仔細尋找，你會在土壤中、從海洋到你家水龍頭的任何水源中，以及酸性礦井、北極和溫泉等極端環境中找到它們。你甚至會在漂浮在空氣中的它們。它們在所有這些地方持續存在，因為它們正在獵捕生活在所有這些地方的細菌。我們人類只是另一個狩獵場。
2017 年，當時在聖地亞哥州立大學的索菲·阮和傑里米·巴爾證明，許多噬菌體透過穿過粘膜到達它們在體內的最終位置。在實驗室實驗中，噬菌體穿過了排列在腸道、肺、肝臟、腎臟甚至大腦中的膜。但是，當它們隨機穿過中樞神經系統等細菌宿主很少的地方時，它們可能無法複製，並最終可能會滅亡。
你的個人病毒概況
病毒組在身體的不同部位可能有很大差異。當戈斯和我尋找意想不到地方的病毒時，我們還確定口腔中的病毒與腸道中的病毒不同，腸道中的病毒與尿液或血液中的病毒不同。我們知道細菌是這種情況，但在早期，我們沒有足夠的病毒資料。雖然找到願意對著杯子吐口水的志願者並不難，但讓他們提供糞便或血液樣本，並說服大學批准獲取和處理這些樣本卻很困難。當我們確實有樣本時，我們必須過濾掉細菌，留下微小的病毒物質，我們可以在顯微鏡下檢查它們，並將其插入到一臺機器中，該機器可以對編碼存在的基因的核酸進行測序。儘管如此，研究人員現在已經做了足夠多的這項工作，能夠僅透過注意存在的病毒來判斷他們正在檢查身體的哪個部位。
圖片來源：AXS 生物醫學動畫工作室
我的同事，杜克大學人類疫苗研究所的梅麗莎·李和我還表明，透過比較不相關的人的病毒組，我們可以確定他們是否住在一起。雖然不同的人可能有顯著不同的病毒組，但同居的人似乎共享他們病毒組中約 25% 的病毒。病毒可以從一個家庭成員傳播到另一個家庭成員，不僅透過咳嗽等典型的傳染方式，還透過隨意接觸和共用水槽、廁所、書桌和食物傳播。雖然我們只研究了少數人，但資料顯示，非戀愛關係的室友與戀愛關係的室友共享的病毒百分比相似。親密接觸似乎沒有什麼區別；僅僅生活在同一個空間就足夠了。
然而，這個謎題很棘手。加州大學聖地亞哥分校的希拉·阿貝勒斯已經確定了男性和女性口腔病毒組的巨大差異；激素可能是原因，但沒有人證明這種聯絡。我們確實知道病毒組可能因地理種群而異。例如，西方國家個體的病毒組多樣性低於非西方國家個體。這些差異可能與飲食和環境有關。
圖片來源：AXS 生物醫學動畫工作室
流浪者還是寄生蟲？
我們病毒組中的許多病毒感染細菌，但較小比例的病毒直接感染我們組織中的細胞。這些病毒可能是少數，因為我們的免疫系統會抑制它們。當時在斯坦福大學的伊溫·德·弗拉明克證明，當一個人的免疫系統受到強烈挑戰時——例如，當某人接受器官移植並且必須服用免疫抑制藥物以避免排斥器官時——某些病毒的存在會急劇增加。在這些情況下，我們看到已知會引起疾病的病毒和不會引起疾病的病毒都增加了。這種觀察表明，在正常情況下，我們的免疫系統會控制病毒組，但當免疫力受損時，病毒可以很容易地繁殖。
我們可能在 COVID-19 中看到了這種機會主義。感染 SARS-CoV-2 病毒的人，尤其是患有嚴重疾病的人，可能會發生合併感染。最常見的是繼發性細菌性肺炎，或菌血症（血液中細菌增加），涉及金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌等生物。雖然不太常見，但我們也看到了病毒性合併感染，如流感、呼吸道合胞病毒和腺病毒。潛伏在病毒組中的病毒也可能重新啟用，例如 Epstein-Barr 病毒和鉅細胞病毒。當免疫系統關注 COVID 時，患者可能更容易受到其他病毒爆發的影響。
許多噬菌體，儘管是獵手，但長期以來與它們的獵物和諧相處，並且可能永遠不會爆發。病毒只是一個蛋白質球，包裹著一個遺傳指令分子——病毒的遺傳密碼。當一些噬菌體感染細菌時，它們會將自己的基因組整合到細菌的基因組中。雖然某些病毒會立即繁殖，殺死它們的宿主細菌，但其他噬菌體只是像在安靜的冬眠中一樣持續存在於宿主體內。這可能是一種生存策略；當宿主細菌分裂，複製其基因組時，它也會複製噬菌體基因組。在這種模式中，宿主的生存決定了噬菌體的生存，因此噬菌體有維護其宿主的既得利益。很明顯，這種策略為何對噬菌體有利，但尚不清楚它如何能使細菌受益。無論出於何種原因，似乎身體中的許多細菌已經習慣於與它們的噬菌體共存。
當機會出現時，冬眠的噬菌體可能會醒來併產生許多後代，殺死它們的宿主細胞。有時，退出的噬菌體會帶走細菌基因。這種有效載荷有時可以使噬菌體感染的下一個細菌受益。例如，我已經在唾液中發現了噬菌體，它們攜帶幫助細菌逃避我們免疫系統的基因。一些噬菌體甚至攜帶幫助細菌抵抗抗生素的基因。噬菌體不需要這些基因，因為噬菌體不會被抗生素殺死，因此當它們將基因提供給細菌時，它們會促進宿主的生存——這與噬菌體的生存同義。我們經常看到這種型別的轉移。
噬菌體可以進一步保護它們的宿主。銅綠假單胞菌最出名的是引起肺炎，它會引發多種疾病。患有囊性纖維化等肺病的人發現幾乎不可能從他們的肺部清除這種細菌，即使服用旨在殺死它的抗生素也是如此。一些銅綠假單胞菌已經將所謂的絲狀噬菌體整合到它們的基因組中。2019 年，包括伊麗莎白·布林格納和保羅·博利基在內的斯坦福大學研究小組領導的研究人員發現，絲狀噬菌體可以形成一個保護性外衣——碳水化合物和蛋白質層，幫助細菌躲避抗生素。這使得細菌可以就地避難，直到抗生素消失，以便在另一天引起感染。
幫助我們的病毒
想知道我們是否可以利用生活在我們體內的病毒來改善我們的健康，這並非異想天開。我們已經發現了一些自然發生這種情況的案例。當噬菌體在體內移動尋找細菌時，它們中的一些會與粘膜表面的細胞結合，例如排列在鼻子、喉嚨、胃和腸道中的細胞。噬菌體無法在那裡複製，但它們可以等待易受攻擊的宿主到來。
理論上，這個過程可以保護我們免受某些疾病的侵害。假設你吃了被沙門氏菌汙染的食物。如果細菌沿著胃膜刷過，那裡的噬菌體可能會感染細菌並在它們引起疾病之前殺死它們。透過這種方式，噬菌體可以充當保護我們免受疾病侵害的事實上的免疫系統。目前還沒有人證明這一點，但在 2019 年，芬蘭的一個研究小組表明，與豬和虹鱒魚粘液結合的噬菌體在那裡持續存在了 7 天，並對一種感染這些動物的細菌起到了保護作用。
一種備受關注的噬菌體是 crAssphage，由荷蘭拉德堡德研究所的巴斯·杜蒂爾在 2014 年發現。此後的研究表明，它存在於世界各地的大多數人體內——但似乎傳統的狩獵採集人口除外。找到完全相同的病毒如此廣泛地傳播是不尋常的，並且沒有人將其與任何疾病聯絡起來。科學家認為它可以控制一種叫做擬桿菌的常見腸道細菌的流行。如果是這樣，我們或許可以利用它來改善胃腸道疾病。它在人類糞便中非常普遍，以至於研究人員現在在飲用水中檢測它，以檢視水是否已被汙水汙染。
醫生們對可能對抗抗生素耐藥性細菌侵略性崛起的噬菌體特別感興趣。新型抗生素的開發未能跟上步伐。世界衛生組織估計，到 2050 年，這些病原體每年將至少造成 1000 萬人死亡，因此替代療法至關重要。噬菌體在 100 多年前被發現，醫生們曾試圖用它們來治療引起疾病的細菌，但沒有取得很大的成功。在 1940 年代，抗生素取代了世界上大多數地區的噬菌體，因為這些藥物更有效且更易於使用。現在，一些醫學研究人員，例如洛克菲勒大學的研究人員，他們使用噬菌體酶來對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，正在重新審視噬菌體。
多年來，大多數醫生一直害怕使用噬菌體，因為他們不知道人體免疫系統是否會過度反應，導致危險水平的炎症。用於治療用途的噬菌體在細菌中生長，如果在施用噬菌體之前沒有完全去除細菌，則細菌會引發過度激烈的免疫反應。今天，我們有更復雜的噬菌體純化方法，對不良反應的擔憂已大大消退。
真正限制噬菌體用於治療傳染病的原因是，有效的病毒很難找到。多年來，研究人員一直在自然棲息地梳理可能對引起人類疾病的細菌具有活性的噬菌體。現在我們知道病毒在糞便、唾液和痰液中大量存在，研究人員已經意識到，最豐富的噬菌體來源之一可能是當地的汙水處理廠。
少數此類噬菌體已經用於實驗性治療。在 2016 年由加州大學聖地亞哥分校的羅伯特·舒利監督的具有里程碑意義的案例中，醫生使用了來自汙水以及環境來源的噬菌體，成功地治療了湯姆·帕特森，他是該校的一位教授，由於鮑曼不動桿菌（一種臭名昭著的耐藥細菌）而導致多器官衰竭。
改善的健康
隨著我們更多地瞭解病毒在人類病毒組中的作用，我們可能會發現更多的治療可能性。聖路易斯華盛頓大學的亞歷杭德羅·雷耶斯已經證明，小鼠體內的噬菌體可以塑造齧齒動物的細菌群落，儘管我們不確定首先發生變化的是什麼：病毒還是細菌。如果病毒群落首先發生變化，它們可以塑造細菌群落來為它們服務。如果細菌群落首先發生變化，那麼病毒群落可能只是在適應，以便它們可以滲透到重塑的細菌中。研究人員已經表明，病毒組在牙周病和炎症性腸病中可能會發生顯著變化。
雖然我們需要很長時間才能解開人類病毒組的謎團，但重要的是要考慮我們在短短 10 年內取得了多少進展。十年前，許多科學家認為微生物組是體內一種被動的微小生物層，主要在腸道中。現在我們知道，雖然微生物組的某些部分確實是穩定的，但某些部分是活躍且不斷變化的。而且看起來最活躍的參與者是病毒。2018 年對死於阿爾茨海默病的人捐贈的腦組織進行的一項研究顯示，皰疹病毒水平很高。然後，在 2020 年 5 月，塔夫茨大學和麻省理工學院的研究人員，他們在實驗室中開發了類腦組織，用單純皰疹病毒 1 感染了他們的組織，組織變得充滿了類似於困擾阿爾茨海默病患者大腦的澱粉樣斑塊狀結構。令人震驚的是，我們可能會發現舊病毒的非凡作用。
當我們深入研究時，我們可能會發現影響人類健康的新病毒類別，以及利用病毒來操縱我們的微生物組並保護我們免受疾病侵害的新方法。如果我們人類能夠弄清楚如何管理壞病毒並利用好病毒，我們就可以幫助自己成為更強大的超有機體。