近40年來，我一直從一個不尋常的角度研究對抗癌症。最初接受工程師培訓的我，將腫瘤部分視為一項物理學挑戰，並提出疑問：它們的結構特徵如何促進其生長並阻止抗癌藥物有效發揮作用？
例如，二十多年前，我和我的同事們，當時在卡內基梅隆大學，揭示了腫瘤血管中的結構異常會干擾藥物向腫塊中惡性細胞的輸送。這些血管往往過於彎曲和多孔，多孔性導致血液中的液體和藥物在血液進入腫塊時滲出。然後，液體施加向外的壓力，導致液體和藥物分子從腫瘤滲出到周圍組織中。我們後來表明，降低滲漏性也可以降低這種所謂的間質液壓力，並改善腫瘤中藥物的分佈，從而增強對旨在攻擊癌細胞的各種治療的反應。
最近，我們的研究表明，液體壓力並非唯一在起作用的令人不安的物理力。腫瘤是惡性細胞、非惡性細胞以及血管和淋巴管的混合物，所有這些都嵌入在稱為細胞外基質的纖維狀物質中。固體——基質和細胞——會擠壓淋巴管和血管。這種壓縮，物理學家和工程師稱之為固體應力，可能會減少或阻止腫瘤許多部位的血液流動，這反過來又會減少藥物輸送，併為促進癌症進展創造條件。與此同時，基質——在腫瘤中異常僵硬，並且在某些癌症中比其他癌症中更豐富——可以直接阻礙抗癌藥物在腫塊中的擴散。
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瞭解腫瘤基質所起的令人擔憂的作用後，我和我的同事們最近一直在尋找減少它的方法。我們現在找到了一種我們認為有吸引力的方法，部分原因是它依賴於一類已知安全的藥物：某些廣泛用於治療高血壓的藥物。目前正在進行人體研究，以測試這種治療方法在一種胰腺癌中的應用，這種胰腺癌是最富含基質且最難治療的惡性腫瘤之一。
當然，我們不能保證消耗基質的藥物將被證明是革命性的。癌症實際上是許多不同的疾病，而且都很狡猾。但如果這些藥物像我們希望的那樣發揮作用，它們可能會成為延長受癌症折磨的人們生命的強大新盟友，而這些癌症常常難以根除。
幕後
當我瞭解到腫瘤中血管和淋巴管的壓縮會導致一系列驚人的麻煩影響後，我開始思考干預基質。例如，淋巴管通常會清除腫瘤和其他組織中多餘的液體。當腫瘤內部的淋巴管被擠壓關閉時，它們無法排出從腫瘤血管滲出的液體，因此液體壓力會增加。與此同時，壓縮降低了血管已經受損的分配血液的能力——從而降低了氧氣、抗腫瘤免疫細胞和抗癌藥物——遍及惡性腫瘤，並使許多區域缺氧。
這種缺氧，或稱低氧，聽起來似乎是一件好事，可以阻止腫瘤的生長能力。然而，在現實中，它可能特別邪惡。腫瘤中的氧氣剝奪會刺激惡性甚至正常細胞分泌抑制抗腫瘤免疫細胞活性的蛋白質。一種這樣的蛋白質，稱為血管內皮生長因子或 VEGF，也會增加血管的滲漏性，從而進一步減少腫瘤中的血流並增加液體壓力。此外，低氧會將一些免疫細胞從抗癌鬥士轉變為癌症幫兇。
還不止這些。低氧有利於更惡性的細胞（最能侵入組織和擴散的細胞）而不是不太惡性的細胞的存活，因為不太危險的細胞在氧氣稀缺時往往會自殺。更糟糕的是，缺氧會增加癌細胞的侵襲傾向，例如，誘導它們製造幫助它們離開原始腫塊的蛋白質。而氧氣剝奪會破壞許多抗癌藥物的功能。
基質也會引起麻煩，其方式不涉及氧氣剝奪和藥物輸送減少。我和我的同事最近發現，機械壓縮可以重新程式設計一些癌細胞，使其成為“領導者”，基本上開始行進到附近的組織中，並誘導其他細胞跟隨。更重要的是，在一個惡性迴圈中，壓縮和低氧都可以促使專門產生基質的細胞（如成纖維細胞）提高其活性，並可以刺激某些癌細胞分泌基質成分，即使這些細胞的非惡性版本不參與基質生產。
可以肯定的是，我的團隊甚至在開始研究基質之前就瞭解了低氧的後果，我們將尋找減少低氧的方法作為首要任務。我們大約在 13 年前首次提出，“正常化”血管——使其不太彎曲和滲漏——將改善透過腫瘤的血液灌注並降低液體壓力，從而減少低氧及其影響，並促進藥物和免疫細胞的輸送。我們現在在動物和人類身上都提供了令人信服的證據來支援這一假設。事實上，我們已經表明，恢復血管的一些正常狀態——這可以透過新的血管形成抑制劑（所謂的抗血管生成藥物）來實現——伴隨著透過腦腫瘤的血流和氧氣輸送增加，並且至關重要的是，可以延長一些患者的生存時間。這種機制還可以解釋接受抗血管生成藥物貝伐珠單抗以及化療（殺死快速分裂的癌細胞的藥物）或免疫療法（旨在增強身體對抗腫瘤的免疫反應的治療）的結腸癌、肺癌和腎癌患者的生存期延長。
研究人員繼續最佳化這種方法，但它永遠無法單獨發揮作用，因為液體壓力不是壓縮腫瘤中血管和淋巴管的原因；腫瘤中的基質和細胞才是原因。（當滲漏血管周圍的液體壓力增加時，液體會透過孔隙滲回，而不是使血管塌陷。）抗血管生成藥物無法開啟被基質和細胞夾緊關閉的血管。這就是我們關於減少基質從而減輕固體壓縮應力的工作發揮作用的地方。
在尋找可能消耗基質的藥物之前，我們首先希望更好地瞭解腫瘤在物質丰度和固體成分施加的應力方面有何不同。我們發現癌症在這方面有所不同，儘管在顯微鏡下觀察許多人類腫瘤腫塊告訴我們，大多數腫瘤腫塊都藏有一些塌陷的血管。
塌陷的程度部分取決於腫瘤進展的階段和位置。例如，處於狹小空間將增加壓縮應力和部分或完全塌陷的血管數量。腫瘤的型別也起作用。例如，最常見的胰腺癌型別（胰腺導管腺癌）通常癌細胞相對較少，癌細胞佔腫塊的比例不到 5%，並且含有大量基質和成纖維細胞。然而，其他癌症（如成神經管細胞瘤，最常見的兒童腦癌）通常基質相對較少。其他工作表明，一般來說，基質和成纖維細胞與癌細胞的比例較高的腫瘤——稱為促纖維增生性腫瘤——往往對藥物治療的反應最差，這表明減少此類腫塊中的基質量可能會提高藥物到達靶點的機率，從而比平時更好地發揮作用。
初步測試
我的團隊最初尋找能夠最大限度減少基質的藥物的努力得益於一次偶然的發現。基質由蛋白質纖維（主要由膠原蛋白組成）和凝膠狀成分（如透明質酸）組成。一度，研究人員認為凝膠狀分子在干擾藥物透過腫瘤輸送方面比膠原蛋白髮揮更大的作用。但在 2000 年，我們驚奇地發現，組織的僵硬度（它是膠原蛋白含量的函式）更為重要。我們還發現，用膠原蛋白降解酶——膠原酶——分解纖維大大增加了旨在替代藥物的 150 奈米顆粒的分佈，即使在滲透阻力最大的腫瘤中也是如此。（我們測試了該尺寸的顆粒作為奈米級藥物的替代品，奈米級藥物越來越多地被研究作為靶向癌細胞殺傷劑，但迄今為止僅取得適度成功。）在這一發現之後，我們表明，當我們向小鼠腫瘤注射膠原酶以及旨在殺死癌細胞的 150 奈米病毒顆粒時，腫瘤比我們僅注射病毒顆粒時縮小得更多。
儘管該結果非常有趣，但我們知道，在人體內施用會在全身降解膠原蛋白的酶將是有問題的：膠原蛋白為我們的骨骼和組織提供結構。我們需要一種更安全的藥物，它可以在腫瘤中發揮作用，而不會產生廣泛的影響。但是什麼呢？
我們很快考慮了一種稱為鬆弛素的激素，女性在懷孕期間會產生這種激素。鬆弛素抑制膠原蛋白合成並增強其分解，準媽媽們會產生大量鬆弛素，而不會產生不良影響。因此，我們想知道它是否可以用於減少腫瘤中的膠原蛋白。
2002 年，我們用鬆弛素治療了攜帶腫瘤的小鼠兩週。果然，它重組了膠原蛋白，使其更具多孔性，並改善了我們用作藥物替代物的大分子在腫瘤中的分散。其他人用不同的腫瘤證實了我們的發現。但後來我們瞭解到，研究表明鬆弛素可能會促進某些腫瘤的進展，例如前列腺腫瘤。鑑於研究結果的差異和所涉及的風險，我們知道我們永遠無法在人體中測試這種藥物用於癌症治療。
這次運氣更好
失望之餘，我們開始尋找其他藥物。我們決定專注於攻擊參與膠原蛋白合成的一個關鍵角色——一種名為轉化生長因子β的蛋白質。當我們意識到一類常用於治療高血壓（高血壓）的藥物不僅可以降低血壓，而且對我們有用的是，在體內還有第二個作用：抑制生長因子的活性時，我們找到了可能的方法。更重要的是，這些廣泛使用的藥物——透過抑制一種稱為血管緊張素 II 的激素來降低血壓——還會損害第二種分子的功能，該分子參與穩定膠原蛋白。我們知道，各種血管緊張素抑制劑，包括一種稱為氯沙坦的抑制劑，可以降低患有細胞外基質過量動物的幾種形式的膠原蛋白水平，並且可以逆轉高血壓患者腎臟和心臟中的這種過量。但我們找不到任何已發表的研究涉及這些藥物對腫瘤中膠原蛋白水平或壓縮應力的影響。
為了檢視血管緊張素阻滯劑是否可以減少腫瘤中的基質，從而改善攻擊惡性細胞的藥物的分佈，我們給攜帶四種不同型別富含基質腫瘤的小鼠服用了兩週的氯沙坦：胰腺導管腺癌、乳腺癌、皮膚癌黑色素瘤和結締組織癌（肉瘤）。我們看到了兩種令人鼓舞的效果。腫瘤中的膠原蛋白減少了，我們作為癌細胞殺傷藥物替代物輸送的 100 奈米顆粒比平時更充分地擴散到腫瘤中。我們得出的結論是，替代物更好的滲透是由於膠原蛋白含量的減少。2011 年發表在齧齒動物身上的後續研究證明了實際奈米藥物的情況：fda 批准的藥物 Doxil（直徑約 100 奈米）和殺死癌細胞的病毒顆粒（約 150 奈米）。
在我們的研究過程中，我們還發現氯沙坦劑量越高，膠原蛋白的減少幅度越大。這種劑量依賴性是正在測試的藥物解釋觀察到的效果的一個好兆頭。該發現還暗示，比我們早期測試的氯沙坦劑量更高的劑量可能會大大減少膠原蛋白，以至於即使在富含基質的腫瘤中，血管也會充分開放，以允許抗癌藥物順利流過腫瘤血管併到達以前沒有血液的腫塊區域。事實上，在小鼠中，劑量加倍會消耗富含基質的乳腺腫瘤和胰腺腫瘤中的膠原蛋白，開啟血管，並不僅提高了奈米級藥物的輸送和療效，還提高了用於治療這些癌症的標準化療的輸送和療效。
然後，我們想知道足夠高劑量的氯沙坦或其他抗高血壓藥是否會提高傳統化療和奈米藥物在患有癌症的人體中的療效。我們還沒有明確的答案，但我們有理由感到鼓舞。對過去涉及癌症患者的研究的回顧表明，這些患者也患有高血壓，因此同時接受了癌症治療和血壓藥物，這意味著某些抗高血壓藥物似乎確實在一定程度上改善了預後。例如，對過去研究的一項分析表明，與單獨化療實現的生存期相比，血管緊張素或某些相關酶的抑制劑與抗癌藥物吉西他濱聯合使用，將胰腺導管腺癌患者的總生存期延長了約六個月。
當然，回顧性研究有其侷限性，但在接受高血壓治療的癌症患者中的資料與我們在小鼠中的發現一致，併為在人體中測試血管緊張素阻滯劑作為基質消耗劑提供了基礎。因此，馬薩諸塞州綜合醫院的一個小組已經啟動了一項氯沙坦聯合標準化療治療胰腺導管腺癌患者的試驗，胰腺導管腺癌的五年生存率不到 6%。 （我沒有參與這項試驗。）結果可能會在幾年後公佈。在未來，如果一切順利，我可以想象透過提供包括血管正常化藥物（如 VEGF 阻滯劑）、基質消耗劑和靶向癌細胞殺傷劑的聯合療法來改善患者護理。
與大多數藥物一樣，抗高血壓藥物也有一些缺點。它們不能用於患有某些腎臟疾病或血壓低的人。即使對於血壓正常的患者，也需要仔細監測劑量，以避免血壓嚴重下降。這些問題可以透過找到改變血管緊張素阻滯劑的方法來解決，使其保留減少基質的能力，但不會降低血壓。我和我的同事們正在追求這個目標。儘管如此，腫瘤往往會對大多數藥物產生耐藥性。腫瘤是否會對氯沙坦或其他血管緊張素阻滯劑產生耐藥性尚不清楚。
替代方案
那麼，對於那些不能服用抗高血壓藥或腫瘤對這些藥物反應不佳或持續不佳的患者呢？專門靶向腫瘤中的非纖維狀透明質酸分子可能是攻擊基質的另一種方法。透明質酸在約 25% 的人類腫瘤中含量豐富，例如胰腺導管腺癌以及乳腺癌、結腸癌和前列腺癌。我們最近表明，一種消耗它的酶——透明質酸酶確實可以減少在小鼠中生長的腫瘤中的固體應力。我們還表明，氯沙坦可以減少腫瘤中的透明質酸。其他人已經證明透明質酸酶可以減輕血管的壓縮。基於後者的研究，酶的一種製劑（稱為 PEGPH20）目前正在進行胰腺癌的臨床試驗。我們和其他小組也在實驗室中取得了一些成功，使用某些已知部分透過影響基質發揮作用的其他藥物。
為了完善基質消耗療法，研究人員需要方法來測量基質對各種測試藥物的反應。破壞腫瘤基質的物質是否真的會減少機械壓縮？哪種最有效？減少的程度是否會對同時輸送的更傳統的癌症藥物的成功產生影響？這方面也在取得進展。一種稱為二次諧波生成的新成像方法應該有助於研究人員看到和測量腫瘤中的膠原蛋白。此外，我和我的同事們還找到了一種相對簡單的方法來衡量腫瘤中的壓縮應力：當腫瘤被切成兩半時，兩半會自發膨脹。測量腫脹並應用我們開發的數學公式可以揭示內部承受的應力大小。
有時有人問我，消耗基質是否會使癌細胞更容易轉移——透過基質移動到血管和淋巴管中，然後進入身體的其他部位。同樣，人們想知道消化基質或以其他方式開啟血管並改善透過腫瘤的血流是否會幫助腫瘤細胞逃逸到迴圈系統中，或透過向癌細胞輸送更多營養物質來促進腫瘤生長，或兩者兼而有之。這些擔憂需要進一步研究，但一些觀察表明，能夠減輕壓縮應力並以其他方式使血管正常化的療法不會促進腫瘤生長和轉移。為什麼？一方面，營養物質確實會到達癌細胞，癌細胞也會更自由地移動；另一方面，促進腫瘤進展、損害免疫反應並降低許多療法療效的氧氣剝奪將會減少。此外，更大劑量的輸送藥物和潛在的更多免疫細胞將在腫瘤中擴散，並在正常化、更開放的血管中擴散，以抵消療法的任何腫瘤友好效應。正在進行的動物和人體研究將表明這些影響中哪一種最強大。
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遵循邏輯
早在我和我的同事們最初開始考慮使用血管緊張素阻滯劑對抗癌症時，我們諮詢過的其他人就勸阻我們不要從事這項工作。他們的想法是，由於這些藥物降低血壓，它們會導致腫瘤血流下降，而不是上升。此外，涉及輸送血管緊張素的研究——與血管緊張素阻滯相反，血管緊張素升高血壓——在許多小鼠和人體研究中發現腫瘤血流增加。但這項工作沒有考慮基質的壓縮效應，一項評估血管緊張素療法治療癌症患者有效性的試驗失敗了。幾年後，我們解釋了失敗的原因：該藥物僅短暫地增強了血流，大概是因為壓縮應力迅速關閉了受影響的血管。
隨著癌症研究人員展望未來，我們不僅需要更好地瞭解癌症的遺傳和細胞基礎，還需要考慮腫瘤中物理力的後果。我們需要利用所有這些知識來充分辨別控制腫瘤進展的規律，並學習如何改進癌症檢測和治療。實體瘤利用物理力來生存。現在是我們利用我們自己的物理學知識進行反擊的時候了。