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希波克拉底在大約2400年前描述了流感的症狀。但是，直到穩定、人口稠密的定居點興起和畜牧業發展之後，流感病毒才成為真正的威脅。人類及其動物的這種擁擠為病毒提供了充足的機會從一個物種跳到另一個物種，並在沿途獲得致命屬性。
首次流感大流行記錄於16世紀。1580年發生的那次疫情追蹤了一條流行病學家今天會認識到的路徑：它在夏季始於亞洲，然後在接下來的六個月中傳播到非洲、歐洲和美洲。另一次大流行發生在1789年，即喬治·華盛頓就職的那一年，“在現代快速旅行方式出現之前，當一個人最快只能騎馬飛奔時，”病毒學家和流行病學家理查德·E·肖普在1958年寫道。即便如此，他說，它“像野火一樣蔓延”。
肖普非常瞭解流感：1931年，他成為第一位在兩種動物之間傳播病毒的科學家，方法是將粘液從一頭豬的鼻子轉移到另一頭豬的鼻子。由於肖普事先已從粘液中過濾掉細菌，因此他的實驗首次表明，流感是由病毒引起的。兩年後，一群英國科學家首次從一隻生病的雪貂身上分離出人類形式的病毒。