是什麼導致癌症？
大多數人會說是菸草煙霧。可能還有過多的酒精、陽光或烤肉；感染宮頸乳頭瘤病毒；石棉。所有這些都與癌症有很強的聯絡，這是肯定的。但它們不能算是根本原因。 大部分人群都暴露在這些致癌物中，但只有極少數人因此患上危險的腫瘤。
根據定義，原因必然導致結果。癌症的直接原因必然是某些侮辱和意外的組合，誘導健康人體內的正常細胞轉變為惡性，像野草一樣生長並在不自然的地方發芽。
支援科學新聞
如果您喜歡這篇文章，請考慮訂閱我們的獲獎新聞，以支援我們 訂閱。 透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
在這個層面上，癌症的原因並不完全是個謎。事實上，十年前，許多遺傳學家都相信科學正在逼近最終答案：癌症是累積突變的結果，這些突變改變了細胞 DNA 中的特定位置，從而改變了這些位置上癌症相關基因編碼的特定蛋白質。這些突變影響兩種癌症基因。第一種稱為腫瘤抑制基因。它們通常會抑制細胞分裂的能力，而突變會永久地使這些基因失效。第二種稱為癌基因，會刺激生長，換句話說，即細胞分裂。突變會將癌基因鎖定在活躍狀態。一些研究人員仍然認為，對少量癌症基因的這種促生長改變是每種人類癌症的初始事件和根本原因。
然而，在過去的幾年裡，傑出的腫瘤學家越來越挑戰這一理論。沒有人質疑癌症最終是一種 DNA 疾病。但是，隨著生物學家追溯腫瘤的根源，他們在尚未癌變的細胞核內部發現了許多其他異常現象，但它們正在朝著那個方向發展。整個染色體，每個都包含 1000 個或更多基因，經常丟失或重複。染色體的片段經常被打亂、截斷或融合在一起。對 DNA 或其盤繞的組蛋白進行的化學新增，不知何故會沉默重要的基因，但這個過程與突變不同，是可逆的。對腫瘤內惡性細胞的基因組進行掃描發現，它們通常帶有無數罕見的突變，而不是少數常見的基因改變。
越來越多的證據催生了新的假設，這些假設與標準教條競爭，以解釋哪些變化首先發生，以及在細胞及其後代從行為良好的組織轉變為侵襲性腫瘤的十年轉變過程中哪些異常最重要。挑戰者對將疾病視為一種確定的遺傳狀態的支配觀點提出異議。他們認為，將癌症視為一個混亂過程的結果，即墨菲定律和達爾文定律的結合，更為有用：任何可能出錯的事情都會出錯，而在競爭環境中，最多產的變體將佔主導地位。
儘管存在這種共同的潛在原則，但新理論對哪種治療方法效果最好做出了不同的預測。一些人認為，透過更好的篩查、飲食改變和新藥，甚至可以透過舊藥（如阿司匹林），可以完全預防許多癌症。其他理論則對這種希望表示懷疑。
[分割]惡性的標誌
一種可行的癌症理論必須解釋為什麼癌症主要是老年病，以及為什麼我們並非都死於癌症。70 歲的人被診斷出患有惡性腫瘤的可能性大約是 19 歲的人的 100 倍。然而，大多數人都能活到老年而不會患上癌症。
生物學家估計，超過 1000 萬億個細胞必須合作才能在 80 年的壽命中保持人類的健康。如果這些無數細胞中的任何一個都可能導致腫瘤，那麼為什麼只有不到一半的人口會患上嚴重到引起醫生注意的癌症？
一種解釋是，一個細胞必須獲得幾種非凡的技能才能成為惡性細胞。“為了使正常細胞作為癌症生長，必須擾亂五到六種不同的調節系統，”麻省理工學院懷特海研究所的羅伯特·A·溫伯格斷言。在 2002 年的一篇評論文章中，他和波士頓丹娜-法伯癌症研究所的威廉·C·哈恩認為，所有危及生命的癌症都表現出至少六種這種紊亂的能力。（儘管溫伯格是標準正規化的創始倡導者之一，但即使是那些挑戰該理論的人也傾向於同意這種觀點。）
例如，癌細胞在正常細胞會安靜地等待特殊化學訊號（例如，來自受傷的鄰居）的情況下繼續分裂。它們不知何故偽造了這些促生長資訊。相反，腫瘤細胞必須忽略它們擠壓的相鄰組織以及它們自身的內部衰老機制發出的“停止分裂”的命令。
所有癌細胞的 DNA 都存在某種嚴重問題，並且隨著它們一次又一次地加倍，由此產生的菌落中的許多細胞最終會遠離供應氧氣和營養物質的血管。這種壓力會觸發健康細胞中的自我毀滅機制。腫瘤細胞會找到某種方法來避免這種自殺。然後，它們必須說服附近的血管建造它們所需的繁榮基礎設施。
幾乎所有癌症獲得的第五個紊亂是不朽性。正常人類細胞的培養在 50 至 70 代後停止分裂。這足以維持一個人度過一個世紀的健康生活。但是腫瘤中的絕大多數細胞很快死於其遺傳缺陷，因此，如果腫瘤要生長，那些倖存下來的極少數細胞必須無限期地繁殖。倖存者部分透過操縱其端粒來實現這一點，端粒是保護每條染色體末端的無基因 DNA 和蛋白質複合物。
發展出這五種能力的腫瘤會造成麻煩，但它們可能不是致命的。第六個屬性，即侵入附近組織然後轉移到身體遙遠部位的能力，賦予了癌症致命的特徵。區域性侵襲通常可以透過手術切除。但是，十分之九的癌症死亡是轉移造成的。
腫瘤中只有極少數精英細胞似乎獲得了這種從最初的腫塊中脫離、在迴圈中漂浮並在與孕育它們的器官不同的器官中開始新菌落的能力。不幸的是，在發現它們時，許多癌症已經轉移了，包括在美國，76% 的肺癌、55% 的結直腸癌和 37% 的乳腺癌。到那時，預後通常很嚴峻。
[分割]混亂的秩序
如果科學家能夠追蹤細胞在被致癌物或某些隨機的生化事故最初襲擊其 DNA 後走上癌症之路的步驟，醫生就可以更快地發現早期腫瘤。研究人員廣泛同意從旅程中出現的患病細胞的特徵。正在積極爭論的是推動力以及每個里程碑的順序。
30 年來的主導正規化是，腫瘤在突變和擴張的爆發中生長。對細胞的基因損害會刪除或破壞腫瘤抑制基因——RB、p53、BRCA2 和 APC 是最著名的——從而抑制通常確保基因組完整性和細胞分裂過程的蛋白質。或者，突變可能會增加癌基因（例如 HER2/NEU、c-fos 或 c-erbB3）的活性，其蛋白質會刺激細胞繁殖。
癌症基因的變化使細胞擺脫了一種或多種正常限制，使其能夠比其鄰居繁殖得更多。細胞將其 DNA 序列中的異常傳遞給其後代，這些後代成為一種克隆軍隊，增長到其能力的極限。最終，對癌症基因的另一次隨機突變會解除另一個束縛，從而引發另一次生長爆發。
細胞通常具有每條染色體的兩個複製——一個來自母親，另一個來自父親——因此每個基因都有兩個複製或等位基因。（在男性中，單條 X 和 Y 染色體是明顯的例外。）僅對一個等位基因進行突變就足以永久啟用癌基因。但是，要敲除腫瘤抑制基因的兩個等位基因，需要兩次打擊。正確的基因中的 4 到 10 個突變可以轉化任何細胞。理論上是這樣。
突變基因正規化獲得了幾乎普遍的認可，因為它很好地解釋了科學家在對轉基因小鼠和人類細胞培養物進行的實驗中所看到的。但是，新技術現在允許研究人員調查直接從人體採集的癌變和癌前細胞的大部分基因組。最近的許多觀察結果似乎與少數特定基因的突變是所有癌症根源的想法相矛盾。
[分割]無法解釋的現象
例如，在 2003 年，當時在密歇根大學安娜堡分校、現在在斯坦福大學的邁克爾·F·克拉克領導的一個團隊報告說，他們已經確定了人類乳腺癌中罕見細胞亞群的獨特標誌，這些細胞可以形成新的腫瘤。當將這種型別的少量 100 個細胞注射到缺乏免疫系統的小鼠體內時，會迅速引發疾病。從相同的九個乳腺惡性腫瘤中採集的數萬個其他細胞，但缺乏明顯的標誌，卻未能這樣做。這些是首次為實體瘤分離出的腫瘤起始細胞，後來的研究證實，對於許多常見的人類癌症，腫瘤中只有一小部分細胞負責其生長和轉移，從而導致患者的疾病和死亡。這種細胞的發現（有些人開始稱之為“癌症幹細胞”）對癌症的突變基因理論提出了一個問題。如果突變（從一個細胞複製到其後代）賦予腫瘤細胞其紊亂的能力，那麼軍隊中的所有克隆不應該同樣強大嗎？
事實上，大多數腫瘤不是相同的克隆的聚集體。相反，仔細檢查顯示其細胞之間驚人的遺傳多樣性，其中一些細胞與正常人類細胞（以及彼此）如此不同，以至於可以公平地稱為新物種。
2006 年，約翰霍普金斯大學的伯特·沃格爾斯坦和一大批合作者使用新的基因測序技術檢查了從 11 個乳腺腫瘤和 11 個結直腸癌中採集的樣本中的 13,000 多個基因。他們發現這些基因中有 1149 個（接近 9%）存在非遺傳突變。比突變基因的絕對數量更令人驚訝的是，腫瘤之間甚至同一腫瘤內的細胞之間缺乏一致性。沒有一個基因在超過 5% 的腫瘤中發生突變。
此外，一些最常發生改變的癌症基因具有奇怪的不一致效應。Vogelstein的研究小組還報告說，研究較多的癌基因c-fos和c-erbB3在腫瘤中的活性竟然比在附近的正常組織中更低。腫瘤抑制基因RB在一些結腸癌中被證明是過度活躍的，而不是失活的，而且令人費解的是，它似乎保護這些腫瘤免受其自身破壞機制的影響。
“兩次打擊”假說——即腫瘤抑制基因的兩個等位基因都必須失活——也被一種稱為單倍體功能不足的現象所顛覆。在某些癌症中，事實證明，腫瘤抑制基因根本沒有發生突變。它們的輸出只是減少了，而這似乎就足以推動細胞走向惡性。這種效應現在已經在十幾個以上的腫瘤抑制基因中觀察到，研究人員預計會發現更多類似的基因。僅僅尋找基因蛋白的存在與否過於簡單化了。劑量很重要。
[break] 超越突變
研究人員現在正更密切地關注其他現象，除了基因DNA序列的錯誤之外，這些現象可以顯著改變細胞中蛋白質的劑量。包含該基因的染色體（或其一部分）的丟失或獲得可以做到這一點。控制基因翻譯成蛋白質頻率的調節因子的調整也可以做到這一點，以及透過可逆手段改變基因活性的表觀遺傳現象也可以做到這一點。所有這些變化在已確診的癌症中幾乎普遍存在。
“如果你觀察成年人的大多數實體瘤，它看起來就像有人在細胞核中引爆了一顆炸彈，”哈恩說。“在大多數細胞中，有大塊染色體連線在一起，以及整個染色體的重複或丟失。”癌症生物學家稱這種細胞為非整倍體。
大約一個世紀前，德國生物學家西奧多·博維裡注意到了癌細胞中母系和父系染色體數量之間奇怪的不平衡。他甚至認為，非整倍體細胞可能會導致這種疾病。但是科學家們沒有找到染色體混亂的復發模式——事實上，典型癌細胞的基因組不僅是非整倍體，而且也不穩定，每隔幾代就會發生變化。因此，隨著對癌基因的搜尋開始取得成果，博維裡的想法被放棄了。腫瘤細胞內部的非整倍性和大規模基因組不穩定被認為是癌症的副作用，而不是先決條件。
但是，儘管經過三十年的努力，癌基因/腫瘤抑制基因假說也未能確定在每一種最常見和致命的人類癌症中都會發生的一組特定基因突變。因此，現在，哈恩說，“問題是哪個先發生：突變還是非整倍體？”
至少有四種相互競爭的答案。最新且最具爭議的理論——即癌症通常起源於賦予健康器官生長和癒合能力的幹細胞——在本期其他地方討論[參見第40頁的邁克爾·F·克拉克和邁克爾·W·貝克爾撰寫的“幹細胞：癌症的真正罪魁禍首？”]。因此，我們將重點關注三種更成熟的想法。我們稱它們為修正教條、早期不穩定理論和全非整倍體理論。令人鼓舞的是，所有這四種理論似乎都在趨同，因為它們都在適應新的實驗結果。
標準教條的修正形式復活了勞倫斯·A·勒布在1974年提出的一個想法，他現在在華盛頓大學工作。他和其它遺傳學家估計，平均而言，在一個人的一生中，隨機突變只會影響任何給定細胞中的一個基因。勒布認為，必須有某種東西——致癌物、活性氧化劑，或者可能是細胞DNA複製和修復機制的故障——必須顯著加速突變率。
多年來，他認為“在癌症發生的早期，存在大量的隨機突變——每個細胞有10,000到100,000個”，但他幾乎沒有證據支援這一觀點。然而，在2006年，技術進步到勒布能夠透過比較p53基因的非編碼部分在正常和惡性人類細胞中發生小突變的速度來測試他的假設。他的測試表明，癌細胞每1億個核苷酸攜帶65到475個突變，而正常細胞的突變少於4個。這似乎與勒布預期的突變率增加100,000倍相去甚遠，但這仍然是一個需要解釋的重要發現。
因此，勒布的修正教條可能會為長期以來被接受的癌症生命史增加一個序言。但這個故事中最重要的情節仍然是相同的：使細胞繁殖成功率提高的基因突變。在這個敘事中，被破壞且不斷變化的染色體只是偶然的副產品。
[break] 從一開始就不穩定
約翰霍普金斯大學的沃格爾斯坦和他以前的同事，現就職於諾華公司的克里斯托夫·倫高爾提出了一種替代理論，其中染色體不穩定可以早期發生。然後，遺傳波動與自然選擇相結合，產生良性生長，這種生長可能稍後轉化為侵襲性惡性腫瘤和危及生命的轉移。
在他們的假設中，有幾個“主”基因，其功能對於細胞正確繁殖至關重要。如果這些基因中的任何一個被停用，無論是透過表觀遺傳還是突變，細胞每次嘗試進行精心編排的細胞分裂舞蹈時都會絆倒，從而將一些染色體混淆為非整倍體狀態。一個結果是使細胞隨機丟失其基因兩個等位基因之一的速度增加100,000倍。對於腫瘤抑制基因，丟失的等位基因可能會有效地使該基因失效，要麼是因為剩餘的複製已經發生突變，要麼是因為單倍體功能不足效應。倫高爾和沃格爾斯坦仍然認為，在惡性腫瘤爆發之前，必須改變一些癌症基因。
一些觀察結果確實支援早期不穩定理論。在2000年，倫高爾的實驗室檢查了結腸腺瘤——偶爾會變成惡性的良性息肉——並觀察到超過90%的腺瘤至少有一個染色體片段多餘或缺失。超過一半的腺瘤失去了5號染色體的長臂，那裡是APC腫瘤抑制基因的所在地，該基因長期以來與結腸癌的形成有關。其他研究人員在從胃、食道和乳房中提取的癌前生長物中也發現了類似的異常染色體。
然而，早期不穩定理論仍然有一些懸而未決的問題。具有不穩定染色體的細胞如何才能戰勝其穩定的同類細胞？奧斯陸大學的免疫學家賈爾·佈雷維克認為，在正常情況下，它們可能不會。但是在“戰區”，當致癌物或其他壓力源不斷對細胞造成損害時，正常細胞會停止分裂，直到它們完成對其DNA的修復。遺傳不穩定的細胞之所以會這樣，是因為它們的DNA修復系統已經損壞。因此，它們只是忽略損害，繼續增殖，從而脫穎而出，佈雷維克推測。
但是，首先是什麼擾亂了染色體？儘管已經出現了一些有力的懷疑物件，但尚未明確確定任何基因是主基因。威斯康星大學麥迪遜分校的貝絲·A·A·韋弗和她的合作者可能在他們對一個名為CENP-E的基因的研究中發現了一個線索。從該基因產生的蛋白質是指導染色體在細胞分裂過程中複製和分離的幾個關鍵蛋白質之一。在今年於加利福尼亞州奧克蘭舉行的染色體癌症研究學會會議上，韋弗報告說，在小鼠胚胎中，如果缺少兩個CENP-E複製中的一個（因此僅產生正常CENP-E蛋白的一半），染色體會迅速偏離。在幾周內，超過一半的胚胎細胞變成非整倍體。當這些動物長大後，他們患脾臟癌和肺癌的機率遠高於具有正常CENP-E基因的對照小鼠。
[break] 一路非整倍體
另一方面，也許細胞甚至在任何主基因、癌基因或腫瘤抑制基因發生突變之前就可能變成惡性。加州大學伯克利分校的彼得·杜斯伯格提出了第三種理論：幾乎所有癌細胞都是非整倍體（白血病是一個例外），因為它們一開始就是這樣。許多事情會干擾分裂的細胞，從而使其一個子細胞被剝奪了正常的46條染色體，而另一個子細胞則被賦予了額外的染色體。杜斯伯格指出，石棉纖維可以在物理上破壞這個過程。
大多數非整倍體細胞是死產或生長遲緩的。但是，他認為，在罕見的倖存者中，數千個基因的劑量會發生改變。這會破壞合成和維持DNA的酶團隊。雙螺旋中會出現斷裂，使基因組進一步不穩定。“細胞的非整倍性越高，它就越不穩定，並且它就越有可能產生新的染色體組合，使其能夠在任何地方生長，”杜斯伯格解釋道。
與另外三種理論不同，全非整倍體假說預測，腫瘤的出現和進展與其細胞中染色體的組合，而不是那些染色體上基因的突變更加密切相關。一些觀察結果似乎證實了這一想法。
國家癌症研究所的癌症基因組學負責人托馬斯·裡德在奧克蘭會議上介紹了他在人類宮頸癌和結直腸癌中對非整倍體的調查，從中獲得了支援證據。“毫無疑問，存在基因組失衡的復發模式，”裡德斷言。“例如，每一個[非遺傳性]結直腸癌病例都有7、8、13或20號染色體的獲得，或18號染色體的丟失。在宮頸癌中，3號染色體的非整倍體發生得非常早，而且這些細胞似乎具有選擇性優勢。”裡德發現，異常染色體的平均數量從正常細胞中的0.2逐漸增加到轉移性結腸腫瘤細胞中的12個。
“因此，我實際上認為杜斯伯格是正確的，即非整倍體可能是癌細胞中第一個遺傳異常，”裡德說。“但是他也認為不需要基因突變。這根本不是真的。”
[break] 從根源上阻止癌症
無論是標準教條還是挑戰它的任何新理論，都無法完全理清我們稱之為癌症的100多種疾病的錯綜複雜的根源，並將其解釋為單一原理的變體。所有理論都需要擴充套件，以納入表觀遺傳現象仍然神秘的作用，而表觀遺傳現象可能至關重要。
確定哪種想法比其他想法更正確非常重要，因為它們各自對最常見的致命癌症最有效的治療方法做出了不同的預測。在標準觀點中，腫瘤實際上對癌基因產生的蛋白質上癮，並被腫瘤抑制蛋白毒害。因此，藥物的設計應旨在打破成癮或提供毒藥。實際上，一些較新的藥物，例如格列衛（用於罕見的白血病和胃癌）和赫賽汀（用於一種晚期乳腺癌），正在利用這種策略。
但是，包括格列衛和赫賽汀在內的所有現有療法都會在某些患者中失敗，因為他們的腫瘤會演變成耐藥菌株。勒布擔心可能沒有簡單的方法可以解決這個問題；畢竟，他的最新研究表明，任何大小可觀的腫瘤都包含多達一萬億個隨機突變。“如果我是對的，那麼在任何給定的腫瘤中，都會有隨機突變的細胞保護它們免受你可以想到的任何治療，”勒布說。“因此，你所能希望的最好結果是延緩腫瘤的生長。你無法治癒它。”
對於老年人——畢竟，他們是癌症的主要受害者——足夠的延緩可能和治癒一樣好。比減緩腫瘤的生長更好的是首先延緩其形成。如果倫高爾、韋弗和其他人成功鑑定出主基因，那麼也可以開發出保護或恢復其功能的藥物。約翰霍普金斯小組已經將其一些細胞系授權給製藥行業用於藥物篩選。
如果全染色體異常理論是正確的，那麼採用不同型別的篩查方法可能是最好的途徑。目前還沒有已知的方法可以選擇性地殺死染色體異常的細胞。但是，如果活組織檢查發現過多的非整倍體細胞，可能需要在某些情況下進行仔細監測甚至預防性手術。杜斯伯格建議應該測試食物、藥物和化學物質，以識別導致非整倍體的化合物。而韋弗發現，雖然CENP-E缺陷的小鼠細胞如果為中度非整倍體則具有高度致瘤性，但高度非整倍體的細胞實際上會抑制腫瘤的形成。或許有可能設計出透過加劇癌細胞的非整倍性來殺死它們的藥物。
總有一天，科學將對癌症的病因給出明確的答案。這可能是一個非常複雜的答案，它可能迫使我們將希望從治癒疾病的藥物轉移到預防疾病的藥物上。即使在不清楚原因的情況下，醫生也發現每天服用一片嬰兒阿司匹林似乎可以預防結腸腺瘤，並降低某些成年人患上一種乳腺癌的風險。這種效果很小。但這卻是從化療走向更好替代方案的一步：化學預防。