非天然的自然

與疾病的鬥爭就像神話中西西弗斯的任務一樣：總是逆流而上，永無止境。 儘管現代醫學取得了令人矚目的成就，但新疾病不斷湧現，對新型療法的需求也持續存在，即使像結核桿菌這樣常見的微生物也在對抗生素等常用化合物產生耐藥性。

與此同時，自 20 世紀 70 年代以來，從生物體中發現新藥的速度已經放緩；如今在篩選程式中標記的大多數天然生物活性化合物最終都被證明是已知的分子。 因此，製藥公司對一種創新技術感到興奮，該技術可以生產自然界中未知的複雜分子，這些化合物可能構成下世紀藥物的基礎。

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一種用於快速建立新型化合物的通用方法，稱為組合化學，是從簡單實體組裝分子（參見Gary Stix 的“破解組合”）。 不幸的是，許多藥物的結構非常複雜，以至於超出了目前組合方法的能力範圍。 因此，人們對一種更精細的技術——工程生物合成——越來越感興趣，該技術利用酶和微生物作為候選藥物的組裝者。

過去兩年的突破已將工程生物合成從基礎研究的深奧領域推向了有希望的新藥來源。 以這種方式製造的物質被異想天開地稱為“非天然天然產物”，但沒有人嘲笑它們的潛在價值。“你能否使用基因工程來生成新穎的、結構複雜的分子？ 答案是肯定的，”斯坦福大學的 Chaitan S. Khosla 說，他是該領域的領軍人物之一。 此外，Khosla 表示，其中一些定製分子已顯示出生物效應。 他在舊金山創立了一家名為 Khosan 的公司，以開發這項技術。

工程生物合成的目標是模仿和修改細菌和真菌自然進行的化學構建過程。 這些微生物（一直是藥物的豐富來源）透過多步過程製造抗生素化合物和其他一些大型分子。 其中一些化合物，如抗菌劑土黴素和抗癌劑阿黴素，是在微生物中由許多不同的酶依次完成一項工作而製造出來的。

但是，一些化學結構最複雜的藥物，包括一類商業上重要的藥物，即大環內酯類抗生素，是在細菌內部由一個像裝配線一樣工作的大型酶複合體構建的。

最近的大部分注意力都集中在這種裝配線過程上，特別是細菌紅黴素糖多孢菌用於生產紅黴素（一種廣泛使用的抗生素）的過程。 為了弄清楚這個過程是如何運作的，劍橋大學的 Peter F. Leadlay 和雅培實驗室的 Leonard Katz 首先確定了編碼製造該藥物的酶複合體的基因。

研究人員發現，該複合體——一種 1 型聚酮合酶——由三對蛋白質組成，這些蛋白質共同包含至少 28 個發生合成反應的位點。 這些反應中的每一個都為不斷增長的紅黴素分子新增一個片段或形成一些化學鍵，然後將分子傳遞到下一個位點。 該複合體逐漸組裝成碳原子的“骨架”，最終連線兩端形成一個大環：即完成的紅黴素分子。

Leadlay 和 Khosla 正在相互競爭，以瞭解化學裝配線的細節。 透過分析編碼該複合體的基因，兩位研究人員領導的小組已經表明，紅黴素糖多孢菌中的許多活性位點由結構相似的單元或模組組成。 這一觀察結果提出了令人鼓舞的前景，即基因工程可以重組這些模組，以建立可能製造新的、具有醫學價值的化合物的變異複合體。

在這個想法被嘗試之前，沒有人確定改變後的複合體是否會產生任何東西；也許重新設計的複合體會簡單地停滯不前。 但是透過基因拼接，劍橋小組和 Khosla 的小組（以及後者的合作者）都成功地在通常缺乏紅黴素複合體的細菌中生產出了紅黴素複合體的有效版本。 這些重新設計的複合體產生了結構修飾的抗生素變體。 例如，科學家進行了一些基因改造，消除了複合體的某些部分；由此產生的複合體尺寸減小，併合成了比紅黴素小的環狀分子。

那些環的化學結構與預測的完全一致，證實了早期的跡象，即該複合體足夠靈活，可以承受一些變化而不會“卡住”化學裝配線。 因此，至少在一個案例中，可以重組細菌複合體以創造“非天然”藥物，即細菌永遠不會自行合成的藥物。 其他實驗表明，透過提供不同的起始材料，也可以改變從複合體中產生的產物。

最近，該領域的研究人員甚至進一步突破了自然限制，使紅黴素複合體和其他藥物生產複合體在試管中發揮作用——也就是說，完全不使用細菌。 這種解放使得進行實驗更容易。 像紅黴素複合體中看到的那種模組化結構似乎出現在許多不同的微生物中：例如，合成四環素的鏈黴菌細菌中的複合體也存在相同的基本鏈延長單元。

製藥公司對工程細菌可能產生嵌合抗生素——結合了不同母體分子最佳特徵的混合藥物——的前景感到垂涎欲滴。 由於微生物將沒有機會進化出對嵌合分子的抗藥性，因此這些藥物可能比目前廣泛使用的抗生素更有效。 劍橋大學 Leadlay 的同事 James Staunton 說，他的機構已經申請了與嵌合抗生素相關的專利。 輝瑞、葛蘭素威康和雅培實驗室也在探索這項技術或正準備這樣做。

可能需要數年時間才能塵埃落定，研究人員才能瞭解非天然天然化合物是否真的將代表新藥的重要來源。 Khosla 態度樂觀，估計在基因改造系統中構建大型複雜分子陣列所需的技術已經開發了 80%。 他說，他的團隊已經使用生物合成方法創造了 100 個新型分子。

Leadlay 提出了更謹慎的評估。 他指出，一些實驗產生了意想不到的產物，表明控制酶複合體的規則可能並不總是像最初看起來那麼簡單。 但 Leadlay 指出，即使非天然天然產物本身不適合作為藥物，它們也可能被納入透過組合化學建立主題變體的方案中。 無論如何，可能存在的未開發化合物的數量是巨大的，並且肯定會包含一些寶藏。“這是一個巨大的草堆，”Leadlay 沉思道，“但我相信有些事情是可能的。”