僅僅透過二手車的里程數和型號年份，你就可以對它的車況做出相當多的假設。頻繁駕駛的磨損和時間的流逝將不可避免地造成損害。人類的衰老似乎也是如此，但這個類比是有缺陷的，因為無生命的機器和生物之間存在一個關鍵的區別：在生物系統中，退化並非不可避免，生物系統可以對環境做出反應，並利用自身的能量來防禦和修復自身。
科學家一度認為衰老不僅是退化，還是生物體基因程式化發育的積極延續。一旦個體達到成熟期，“衰老基因”就開始引導其走向死亡。這種觀點已被否定，傳統觀點現在認為，衰老實際上只是隨著時間的推移而磨損，因為身體正常的維護和修復機制 просто 減弱。進化自然選擇的邏輯是，一旦生物體過了生育年齡，就沒有理由讓它們繼續工作。
然而，我們和其他研究人員發現，一類與生物體承受壓力環境（如過熱或食物或水短缺）能力有關的基因，具有保持其自然防禦和修復活動持續強勁的能力，而與年齡無關。透過最佳化身體的生存功能，這些基因最大限度地提高了個體度過危機的機會。如果它們保持啟用狀態足夠長的時間，它們還可以顯著增強生物體的健康狀況並延長其壽命。本質上，它們代表了衰老基因的反面——長壽基因。
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大約15年前，我們開始研究這個想法，我們設想進化會偏愛一種通用的調節系統來協調這種眾所周知的對環境壓力的反應。如果我們能夠識別出作為其主要控制者的基因，從而充當生物體壽命的主要調節者，那麼這些自然的防禦機制可能會轉化為對抗疾病和衰退的武器，而疾病和衰退現在顯然是人類衰老的同義詞。
許多最近發現的基因，以 daf-2、pit-1、amp-1、clk-1 和 p66Shc 等神秘名稱而聞名，已被發現會影響實驗室生物的抗壓能力和壽命，這表明它們可能是應對逆境的基本機制的一部分。但我們自己的兩個實驗室專注於一種名為 SIR2 的基因，該基因的變體存在於迄今為止研究的所有生物中，從酵母到人類。該基因的額外複製增加了酵母、線蟲和果蠅等多種生物的壽命，我們正在努力確定它是否對更大的動物（如小鼠）也具有同樣的效果。
作為首批被鑑定的長壽基因之一，SIR2 是特徵描述最好的，因此我們將在此重點介紹其工作原理。它們說明了基因調控的生存機制如何延長壽命和改善健康，並且越來越多的證據表明 SIR2 可能是該機制的關鍵調節器。
沉默是金
我們首先發現 SIR2 是長壽基因，是透過詢問是什麼導致單個麵包酵母細胞衰老，以及是否單個基因可以控制這種簡單生物的衰老。許多人認為，理解酵母的壽命能告訴我們任何關於人類衰老的資訊是荒謬的。酵母的衰老是透過計算母細胞在死亡前分裂產生子細胞的次數來衡量的。典型酵母細胞的壽命約為 20 次分裂。
我們中的一位（Guarente）首先篩選酵母菌落，尋找異常長壽的細胞，以期找到負責其長壽的基因。該篩選產生了一種名為 SIR4 的基因的單一突變，該基因編碼包含 Sir2 酶的蛋白質複合物的一部分。SIR4 中的突變導致 Sir2 蛋白聚集在酵母基因組中重複性最高的區域，該區域包含編碼細胞蛋白質工廠（稱為核糖體 DNA (rDNA)）的基因。平均酵母細胞的基因組中存在 100 多個這些 rDNA 重複序列，並且難以保持穩定狀態。重複序列容易相互“重組”，這種過程在人類中可能導致多種疾病，如癌症和亨廷頓病。我們的酵母發現表明，母細胞的衰老是由某種形式的 rDNA 不穩定性引起的，而 Sir 蛋白可以減輕這種不穩定性。[中斷]
事實上，我們發現了一種令人驚訝的 rDNA 不穩定性。經過幾次分裂後，酵母母細胞會脫落 rDNA 的額外複製，形成從基因組中彈出的環狀物。這些染色體外 rDNA 環 (ERC) 在細胞分裂前與母細胞的染色體一起復制，但之後仍留在母細胞的細胞核中。因此，母細胞積累了越來越多的環狀物，最終導致其滅亡，可能是因為複製 ERC 消耗了太多資源，以至於它無法再複製自身的基因組。
然而，當在酵母細胞中新增 SIR2 基因的額外複製時，rDNA 環的形成受到抑制，細胞的壽命延長了 30%。這一發現解釋了 sir2 如何在酵母中充當長壽基因，但令人驚訝的是，我們很快發現 sir2 基因的額外複製也將線蟲的壽命延長了多達 50%。我們不僅對進化距離如此遙遠的生物體之間的這種共性感到驚訝，而且對成年蠕蟲身體僅包含非分裂細胞這一事實感到驚訝——因此，酵母中的複製性衰老機制不能應用於蠕蟲。我們想確切地知道 SIR2 基因的作用是什麼。
正如我們很快發現的那樣，該基因編碼一種具有全新活性的酶。細胞 DNA 纏繞在一組稱為組蛋白的包裝蛋白周圍。這些組蛋白帶有化學標籤，例如乙醯基，這些標籤決定了組蛋白包裝 DNA 的緊密程度。從組蛋白中去除乙醯基會進一步收緊包裝，並使 DNA 無法被負責將 rDNA 環從染色體中彈出的酶所訪問。這種去乙醯化的 DNA 形式被稱為沉默，因為基因組這些區域中的任何基因都無法被啟用。
Sir 蛋白早已被認為參與基因沉默——事實上，SIR 代表沉默資訊調節器。Sir2 是幾種從組蛋白中去除乙醯基標籤的酶之一，但我們發現它的獨特之處在於其酶活性絕對需要一種普遍存在的小分子 NAD，NAD 長期以來被認為是細胞中許多代謝反應的通道。Sir2 和 NAD 之間的這種關聯令人興奮，因為它將 Sir2 的活性與代謝聯絡起來，從而可能與卡路里限制中觀察到的飲食和衰老之間的關係聯絡起來。
卡路里連線
限制動物的卡路里攝入量是已知延長壽命的最著名干預措施。它在 70 多年前被發現，至今仍是唯一被絕對證明有效的措施。限制飲食方案通常包括將個體的食物消耗量減少 30% 到 40%，與該物種認為正常的水平相比。從大鼠和小鼠到狗，甚至可能是靈長類動物，長期堅持這種飲食的動物不僅壽命更長，而且在延長的生命期間也更健康。大多數疾病，包括癌症、糖尿病甚至神經退行性疾病，都得到了預防。生物體似乎被超強化以求生存。在某些生物中，唯一明顯的權衡是生育能力喪失。
瞭解卡路里限制起作用的機制，並開發出重現其健康益處的藥物，一直是幾十年來令人嚮往的目標[參見 Mark A. Lane、Donald K. Ingram 和 George S. Roth 的文章“認真尋找抗衰老藥丸”；大眾科學：永葆青春的科學，2004 年]。這種現象長期以來被歸因於代謝的簡單減慢——細胞從燃料分子中產生能量——因此減少了其有毒副產物，以應對更少的食物。
但現在看來這種觀點是不正確的。卡路里限制不會減慢哺乳動物的新陳代謝，而在酵母和蠕蟲中，新陳代謝既加快又被飲食改變。因此，我們認為卡路里限制是一種生物壓力源，類似於自然食物短缺，它會誘導防禦反應，以提高生物體的生存機會。在哺乳動物中，其影響包括細胞防禦、修復、能量產生和程式性細胞死亡（稱為細胞凋亡）的啟用方面的變化。我們渴望知道 Sir2 在這些變化中可能起什麼作用，因此我們首先研究了它在簡單生物體卡路里限制期間的作用。[中斷]
在酵母中，我們發現限制食物供應會影響兩條途徑，這兩條途徑會增加細胞中 Sir2 的酶活性。一方面，卡路里限制會開啟一個名為 PNC1 的基因，該基因產生一種酶，可以去除細胞中的煙醯胺，煙醯胺是一種類似於維生素 B3 的小分子，通常會抑制 Sir2。與卡路里限制是一種啟用生存反應的壓力源的觀點一致，PNC1 也受到其他已知延長酵母壽命的輕微壓力源的刺激，例如溫度升高或過量的鹽。
限制卡路里在酵母中誘導的第二條途徑是呼吸作用，這是一種能量產生模式，它產生 NAD 作為副產物，同時降低其對應物 NADH 的水平。事實證明，不僅 NAD 會啟用 Sir2，而且 NADH 還是該酶的抑制劑，因此改變細胞的 NAD/NADH 比率會深刻地影響 Sir2 的活性。
在看到了延長壽命的生物壓力如何增加 Sir2 的活性後，問題變成了，Sir2 是否是產生長壽所必需的？答案似乎是響亮的“是”。測試 Sir2 是否對這一過程至關重要的一種方法是去除其基因，並確定該效果是否仍然存在。在像果蠅這樣複雜的生物體中，卡路里限制確實需要 SIR2 才能延長壽命。並且由於成年果蠅的身體包含許多類似於哺乳動物器官的組織，我們懷疑哺乳動物的卡路里限制也可能需要 SIR2。
然而，如果人類想要獲得卡路里限制的健康益處，那麼激進的節食並不是一個合理的選擇。需要能夠以類似方式調節 Sir2 及其同胞（統稱為 Sirtuins）活性的藥物。一種名為白藜蘆醇的 Sirtuin 啟用化合物或 STAC 已被證明特別有趣。白藜蘆醇是一種存在於紅酒中的小分子，由多種植物在受到壓力時製造。至少還有 18 種由植物在應對壓力時產生的化合物也被發現可以調節 Sirtuins，這表明植物可能使用這些分子來控制自身 Sir2 酶。
給酵母、蠕蟲或果蠅餵食白藜蘆醇，或讓它們進行卡路里限制飲食，可以將其壽命延長約 30%，但這僅當它們擁有 SIR2 基因時才有效。此外，過度產生 Sir2 的果蠅的壽命會增加，而白藜蘆醇或卡路里限制無法進一步延長其壽命。最簡單的解釋是，卡路里限制和白藜蘆醇都透過啟用 Sir2 來延長果蠅的壽命。
餵食白藜蘆醇的果蠅不僅壽命更長，儘管它們想吃多少就吃多少，而且它們也不會遭受卡路里限制通常引起的生育能力下降。對於我們這些希望用靶向 Sir2 酶的分子來治療人類疾病的人來說，這是一個可喜的訊息。但首先，我們希望更好地瞭解 Sir2 在哺乳動物中的作用。
樂隊領隊
酵母 SIR2 基因的哺乳動物版本被稱為 SIRT1（“SIR2 同源物 1”）。它編碼一種蛋白質 Sirt1，該蛋白質具有與 Sir2 相同的酶活性，但也使細胞核內外更廣泛的蛋白質種類去乙醯化。其中一些被 Sirt1 靶向的蛋白質已被鑑定出來，並且已知控制著關鍵過程，包括細胞凋亡、細胞防禦和新陳代謝。因此，SIR2 基因家族潛在的壽命延長作用似乎在哺乳動物中得到了保留。但毫不奇怪的是，在更大、更復雜的生物體中，Sirtuins 實現其效果的途徑也變得複雜得多。
例如，小鼠和大鼠中 Sirt1 的增加允許某些動物的細胞在面對通常會引發其程式性自殺的壓力時存活下來。Sirt1 透過調節其他幾種關鍵細胞蛋白質（如 p53、FoxO 和 Ku70）的活性來實現這一點，這些蛋白質要麼參與設定細胞凋亡的閾值，要麼參與提示細胞修復。因此，Sirt1 增強了細胞修復機制，同時為它們爭取了工作時間。[中斷]
在一生中，細胞凋亡造成的細胞損失可能是衰老的一個重要因素，尤其是在心臟和大腦等不可再生的組織中，減緩細胞死亡可能是 Sirtuins 促進健康和長壽的一種方式。Sirt1 促進哺乳動物細胞存活能力的一個引人注目的例子可以在 Wallerian 突變小鼠品系中看到。在這些小鼠中，單個基因被複制，並且該突變使它們的神經元具有高度的抗壓能力，這可以保護它們免受中風、化療引起的毒性和神經退行性疾病的侵害。
2004 年，聖路易斯華盛頓大學的 Jeffrey D. Milbrandt 和他的同事表明，這些小鼠中的 Wallerian 基因突變增加了產生 NAD 的酶的活性，而額外的 NAD 似乎透過啟用 Sirt1 來保護神經元。此外，Milbrandt 的小組發現，STAC（如白藜蘆醇）對正常小鼠的神經元具有類似於 Wallerian 突變的保護作用。
在法國國家健康與醫學研究所 Christian N¿¿¿ 最近的一項研究中，白藜蘆醇和另一種 STAC，非瑟酮，被證明可以防止神經細胞在人類亨廷頓病的兩種不同動物模型（蠕蟲和小鼠）中死亡。在這兩種情況下，STAC 的保護作用都需要 Sirtuin 基因活性。
Sirtuins 在單個細胞中的保護作用正變得越來越清晰。但是，如果這些基因是卡路里限制益處的介質，那麼一個尚未解決的難題仍然是飲食如何調節它們的活性，從而調節整個動物的衰老速度。約翰霍普金斯大學醫學院 Pere Puigserver 及其同事最近的研究表明，在禁食條件下，肝細胞中的 NAD 水平升高，從而促進 Sirt1 活性增加。Sirt1 作用的蛋白質之一是基因轉錄的重要調節因子 PGC-1，然後 PGC-1 會引起細胞葡萄糖代謝的變化。因此，發現 Sirt1 既充當營養可用性的感測器，又充當肝臟反應的調節器。
類似的資料提出了這樣一種觀點，即 Sirt1 是肝臟、肌肉和脂肪細胞中的中心代謝調節器，因為它透過細胞內 NAD/NADH 比率的變化來感知飲食變化，然後對這些組織中的基因轉錄模式產生深遠的影響。該模型將解釋 Sirt1 如何整合第 54 頁描述的許多影響壽命的基因和途徑。
然而，不止一種機制可能介導 Sirt1 的全身活動。另一個有吸引力的假設是，哺乳動物透過以體脂形式儲存的能量多少來記錄它們的食物可用性。脂肪細胞分泌激素，向身體的其他組織傳遞訊號，但它們的資訊取決於儲存的脂肪水平。透過減少脂肪儲存，卡路里限制可能會建立一種“稀缺”的激素訊號模式，從而啟用細胞防禦。與這一觀點一致的是，無論食物攝入量如何，基因工程改造為格外精瘦的小鼠往往壽命更長。
這種可能性讓我們想知道 Sirt1 反過來是否也調節脂肪儲存以響應飲食。事實上，食物限制後脂肪細胞中的 Sirt1 活性增加，導致脂肪儲存從細胞轉移到血液中，以便在其他組織中轉化為能量。我們推測，Sirt1 感知飲食，然後決定脂肪儲存水平，從而決定脂肪細胞產生的激素模式。這種對脂肪及其傳送訊號的影響反過來會設定整個生物體的衰老速度，並使 Sirt1 成為哺乳動物卡路里限制賦予長壽的關鍵調節器。它還將衰老和代謝疾病（包括與脂肪過量相關的 2 型糖尿病）緊密聯絡起來。因此，藥理學干預脂肪細胞中的 Sirt1 途徑可能不僅能預防衰老，還能預防特定疾病。[中斷]
Sirt1 修改的另一個關鍵過程是炎症，炎症與多種疾病有關，包括癌症、關節炎、哮喘、心臟病和神經退行性疾病。弗吉尼亞大學的 Martin W. Mayo 及其同事最近的研究表明，Sirt1 抑制 NF-κB，NF-κB 是一種促進炎症反應的蛋白質複合物。Sirt1 啟用化合物白藜蘆醇也具有相同的效果。這一發現尤其令人鼓舞，不僅因為尋找抑制 NF-κB 的分子是藥物開發的一個非常活躍的領域，而且因為卡路里限制的另一個眾所周知的效果是其抑制過度炎症的能力。
如果 SIR2 因此是壓力啟用的衰老調節系統的主要控制者，那麼它可能透過充當管絃樂隊的指揮來發揮作用，該管絃樂隊的演奏者包括激素網路、細胞內調節蛋白和其他與長壽相關的基因。近年來更值得注意的發現之一是，Sirt1 調節胰島素和胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 的產生，而這兩種強大的訊號分子反過來似乎又調節 Sirt1 的產生，作為複雜反饋迴路的一部分。Sirt1、IGF-1 和胰島素之間的關係很有趣，因為它解釋瞭如何將一個組織中的 Sirt1 活性傳遞到身體的其他細胞。此外，已知迴圈胰島素和 IGF-1 的水平決定了多種生物（蠕蟲、果蠅、小鼠，可能還有我們自身）的壽命。
從防禦到進步
由於人們數萬年來一直試圖減緩衰老但未獲成功，因此有些人可能難以接受人類衰老可能透過調整少數基因來控制。然而，我們知道透過簡單的飲食改變來預防哺乳動物衰老是可能的：卡路里限制有效。我們已經表明，Sirtuin 基因控制著許多與卡路里限制相同的分子途徑。在不確切知道衰老的精確和潛在無數原因的情況下，我們已經在各種生命形式中證明，可以透過操縱少數調節因子並讓它們照顧生物體的健康來延緩衰老。
我們還知道，SIR2 基因家族在很久以前就進化出來了，因為今天在從麵包酵母、利什曼原蟲寄生蟲和線蟲到果蠅和人類的生物體中都發現了它們。在除最後一種生物體（尚未經過測試）之外的所有這些生物體中，Sirtuins 都決定了壽命的長短。僅憑這一事實就使我們相信，人類 Sirtuin 基因可能掌握著我們健康和長壽的關鍵。
我們的兩個實驗室都在進行嚴格控制的小鼠實驗，這些實驗應該很快會告訴我們 SIRT1 基因是否控制著哺乳動物的健康和壽命。我們將無法在幾十年內明確知道 Sirtuin 基因如何影響人類的壽命。因此，那些希望吞下藥丸並活到 130 歲的人可能出生得有點太早了。然而，我們這些已經活著的人可能會看到調節 Sirtuin 酶活性的藥物被用於治療特定疾病，如阿爾茨海默病、癌症、糖尿病和心臟病。事實上，幾種此類藥物已開始用於治療糖尿病、皰疹和神經退行性疾病的臨床試驗。
從長遠來看，我們期望揭示長壽基因的秘密將使社會能夠超越治療與衰老相關的疾病，並從一開始就預防它們的發生。當人們能夠在 90 多歲時仍然感覺年輕，並且相對沒有當今的疾病時，生活會是什麼樣子，這似乎很難想象。有些人可能想知道，篡改人類壽命是否是一個好主意。但在 20 世紀初，出生時的預期壽命約為 45 歲。由於抗生素和公共衛生措施的出現，人們得以倖存或避免傳染病，預期壽命已上升至約 75 歲。社會適應了平均壽命的這種巨大變化，很少有人願意回到沒有這些進步的生活。毫無疑問，未來習慣於活過 100 歲的後代也會回顧我們目前改善健康的方法，認為那是早已過時的原始遺蹟。