列維和艾瑪·金辛格在賓夕法尼亞州南部經營著一個小溫室。2002年11月6日，他們乘坐計程車往返450英里，每英里收費一美元，將他們的大兒子——馬克——帶到賓夕法尼亞州斯特拉斯堡的特殊兒童診所。四歲時，馬克身體虛弱，與社會脫節。他不停地在地板上躁動不安。他的眼睛遊移不定，對聲音沒有反應。時不時地，他劇烈地搖晃身體，喉嚨裡發出刺耳的聲音。金辛格夫婦的問題，我在兒科醫生的工作中聽過無數次，表達了他們平靜的絕望
“我們能為我們的孩子做些什麼？”
我們的診所是像馬克這樣的孩子的醫療之家。（為了保護隱私，我更改了所有患者及其家人的姓名。）它堅固的木框架由阿米什人和門諾派教徒手工搭建，內部是一個現代化的兒科診所，配備了大量高科技基因測序工具。我們為北美“平原”社群服務，這些社群是歐洲重浸派教徒的後裔，他們為了尋求宗教庇護，在17世紀至18世紀逃到新大陸。今天的平原人在整個北美的偏遠基督教定居點生活，並避開現代方式。電力和電話在家中通常是被禁止的，著裝和行為規範強調群體凝聚力，私人和政府保險被拒絕，成員們不信任會侵蝕社會相互依賴的技術。
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平原人選擇以不同的方式生活在現代世界中，但每位父母都知道害怕生病的孩子意味著什麼：“我的女兒能走路嗎？” “你能阻止癲癇發作嗎？” “是自閉症嗎？” 這些問題促使我們將現代生物化學和遺傳學的複雜語言轉化為對兒童和家庭有意義的答案。迄今為止，我們的實驗室已鑑定出超過170種不同的致病基因突變，這些突變在平原人中不成比例地存在。其中近一半危及發育中的大腦，如果不加以治療，會導致兒童死亡或殘疾。快速、經濟實惠的現場分子檢測打開了一扇寶貴的視窗；它使我們能夠揭示未來的健康威脅，制定更精確的療法，並在疾病來襲之前先發制人。
我們與平原人的合作關係也讓我們得以一窺基因組學研究將如何改變對更常見疾病的理解。在一些忠誠的阿米什家庭的合作下，我們最近發現了一種特定的基因變異，似乎與雙相（躁鬱症）障礙有關，這種疾病影響全球2%到4%的人口，並且仍然嚴重診斷不足和治療不足。將基因變異與雙相障礙聯絡起來，使基因組學更接近醫療主流；它挑戰了醫學研究界縮小我們對人類痛苦原因的瞭解與我們能為需要幫助的人們做的事情之間的差距。
進步，一次一個孩子
金辛格夫婦需要的是明確性。幾天之內，我們檢測到馬克血液中一系列化學異常，表明一種酶——5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR)——缺乏是導致他殘疾的原因。我們的實驗室主任埃裡克·普芬伯格迅速工作，發現了馬克MTHFR編碼基因中的兩個錯誤。這一發現使我們能夠診斷出金辛格夫婦家鄉定居點的另外三名受影響的兒童。
我查閱了醫學文獻，發現了S. Harvey Mudd和他的同事在30年前首次發表的關於MTHFR缺陷的描述。Mudd是致力於中間代謝研究的小世界中的傳奇人物，中間代謝是將食物轉化為細胞能量和構建塊的集體過程。他闡明瞭後來被稱為轉硫途徑的物質——一個複雜的化學反應網路，它迴圈利用必需氨基酸蛋氨酸，同時向全身分子提供甲基 (CH3)。蛋氨酸對於大腦和其他組織的生長是不可或缺的，甲基標籤深刻地影響著這些組織的功能。MTHFR是化學供應鏈中的重要環節；由於缺乏這種酶，馬克遭受了腦蛋氨酸和CH3剝奪帶來的毀滅性神經系統後果。
我給當時75歲且是美國國家精神衛生研究所名譽研究員的Mudd打了電話。他慷慨地指導我瞭解了轉硫作用的複雜性，並提出了一種治療方法：一種名為甜菜鹼的非處方化合物，它透過另一種代謝途徑向大腦提供蛋氨酸和CH3，並且可以作為膳食粉末服用，每天只需60美分。在接下來的幾個月裡，我經常和診所護士克里斯汀·亨德里克森一起進行四個小時的車程前往金辛格夫婦的定居點。我們從一個農場到另一個農場，仔細評估甜菜鹼對我們年輕患者的影響。我們帶著裝有乾冰的冷卻器、行動式離心機和汽車點菸器中的電源逆變器，在田間離心並冷凍血液樣本。我們將它們運送到Mudd那裡，他請他的同事網路分析轉硫途徑中的蛋氨酸、甜菜鹼和許多其他化學物質。這種合作關係使我們能夠將甜菜鹼的劑量與其特定的治療作用聯絡起來，從而建立我們在2007年共同發表的治療方案。
開始服用甜菜鹼幾周後，馬克邁出了他的第一步，並開始對光和聲音產生反應。其他患者也取得了快速而果斷的進展，但我們學到了一個關於生物時間流逝的深刻教訓。馬克和其他在生命後期開始服用甜菜鹼的兒童留下了永久性殘疾，這可以追溯到嬰兒期停滯的大腦發育。在這個狹窄的視窗期內形成的密集神經連線網路成為我們精神生活的持久基礎。一旦這個視窗關閉，損害就已造成。馬克的案例清楚地揭示了一個社群的悲劇。在Mudd發表關於MTHFR缺陷的文章後的三十年裡，像馬克這樣的孩子在默默無聞中生老病死，籠罩在困惑和悲傷之中。
在研究治療細節的同時，我們開發了一種測試來篩查年輕夫婦的基因缺陷，並震驚地發現金辛格夫婦定居點中30%的健康阿米什人攜帶一個MTHFR突變複製。從這個數字，我們可以推斷出他們每50個嬰兒中就有一個會患上這種疾病。2003年，認識到先發制人療法的關鍵作用，我們聯絡了匹茲堡新生兒篩查實驗室的先驅生物化學家埃德溫·內勒。我們共同開發並實施了一種方法，用於從乾燥的濾紙血斑中檢測MTHFR突變，這些血斑是在每個新生兒身上採集的，作為國家強制性篩查各種遺傳性疾病的一部分。
值得注意的是，第一個透過這種新型濾紙方法診斷出的孩子是馬克的妹妹露絲，她出生於2003年9月，就在金辛格夫婦第一次帶馬克來我們診所的10個月後。露絲在出生後的第二週開始接受甜菜鹼治療，並在12年的隨訪中茁壯成長。如今，她是一位有成就的學生、愛撒嬌的女兒和令人敬畏的棍球運動員。
2009年，Mudd和他的妻子有機會在特殊兒童診所20週年慶典上與金辛格夫婦會面。當Mudd夫婦與露絲的父母交談時，露絲悄悄地爬到Mudd的腿上。他後來告訴我，這是他科學生涯中最美好的時刻。
Mudd於2014年1月去世，享年86歲。幾周後，他的遺孀收到了一張手工製作的卡片，上面寫著：“親愛的Mudd夫人，向您致以愛的問候。您今天好嗎？我很好。今天早上霧濛濛的，看起來會是晴天。我期待著光腳走路。愛你的，露絲。”
基層基因組醫學
平原人中MTHFR缺陷和其他遺傳疾病異常高的發病率根植於他們獨特的社會和文化歷史。倖存下來的跨大西洋移民的小群重浸派教徒組成了一個微薄的基因庫。和我們所有人一樣，這些人不知不覺地在其遺傳密碼中攜帶了有害的序列變異（更常見的稱為突變）。在孤立的人群中，這種基因變異可以透過攜帶者世代沉默地傳播，患病率隨機上下波動，直到一個孩子從具有共同祖先的父母那裡遺傳了兩個有害基因改變的副本。這種隱性遺傳模式是世界各地孤立社群遺傳疾病的重要機制。在現代重浸派教徒中，祖先的基因變異組合造成了許多個人和社群的痛苦，而有限的科學教育和難以獲得美國醫療保健系統加劇了這個問題。
在1960年代初期，現代醫學遺傳學的先驅維克多·麥庫西克首次認識到研究阿米什人遺傳疾病模式的潛力，併為此發起了一項全面的實地研究。儘管對技術破壞社會關係的力量持謹慎態度，但平原人還是向麥庫西克及其合作者敞開了家門，希望後代能夠受益。這項工作最終於1978年出版了《阿米什人的醫學遺傳學研究》，其中編錄了北美阿米什人中先前已識別的18種遺傳疾病和新診斷出的16種遺傳疾病。這些早期的研究工作確立了許多關於人類遺傳疾病的關鍵原則，但對研究人群的幫助不大。許多阿米什人對那些只對調查他們的疾病模式感興趣，但不願意或無法照顧他們的醫生感到厭倦。
十年後，一位名叫D·霍姆斯·莫頓的年輕醫生採取了不同的方法。1988年，當莫頓在費城兒童醫院擔任生物化學遺傳學研究員時，一位同事請他分析一位名叫丹尼（真名）的六歲阿米什男孩的尿液樣本，該男孩在14個月大時突然出現不明原因的運動技能退化。當地醫生稱其為腦癱，但莫頓使用稱為氣相色譜/質譜法的技術，在該男孩的尿液中檢測到一種名為3-羥基戊二酸的物質。這種獨特的化學足跡表明一種罕見的遺傳疾病——戊二酸尿症1型 (GA1)——而不是腦癱是導致丹尼腦損傷的原因。
莫頓拜訪了蘭開斯特縣丹尼的家，在那裡他了解到許多家庭透過信件交流有關他們患有所謂阿米什腦癱的孩子的訊息。1991年，他和他的同事發表了一份報告，報告了阿米什人中10例確診的GA1病例，使全球已發表的病例數量增加了一倍。他聽取了父母們令人心碎的故事，他們陷入了一種習得性無助；一代又一代，他們眼睜睜地看著自己的孩子被一種神秘的腦部疾病擊倒，然後又被一個過於遙遠、過於分散且過於昂貴的醫療系統所困擾，無法幫助他們。這種痛苦的迴圈使霍姆斯和他的妻子卡羅琳相信，有必要建立一家當地診所——一個醫療之家——讓沒有保險的平原家庭可以將他們的特殊孩子帶到那裡接受負擔得起且富有同情心的護理。
因此，一項與以利潤為導向的美國醫療體系根本不同的醫療保健實驗開始了：莫頓夫婦與少數幾位致力於此事的父母之間的基層合作，這些父母親身經歷了遺傳疾病帶來的痛苦。一位有兩個患有GA1的孫子的阿米什農民提供了兩英畝半的田地來建造診所。其他平原社群成員提供了木材和勞動力來建造其榫卯框架。從那時到現在，平原社群一直支援該專案，將其視為對其子女的寶貴投資。目前260萬美元年度運營預算中近75%來自慈善來源，其中包括平原人在慈善拍賣會上籌集的超過85萬美元，拍賣會上提供被子、傢俱、植物、小馬、烤雞、手工椒鹽捲餅、奶油餡餅等等。這種支援將自付臨床和實驗室費用限制在每次就診50美元至150美元之間，比學術醫療中心的同等服務費用低70%至90%。
莫頓夫婦從一開始就認識到，治療GA1和其他疾病最有效的方法是從健康的新生兒開始，在疾病發作前檢測出遺傳風險，並在整個青少年時期提供知情、當地的服務。然而，先發制人的策略比概念化更容易實施。細節很重要：如果準確的基因診斷來得太晚，那就毫無意義，而如果巧妙的分子療法成本太高，那就毫無用處。該診所是一個將科學應用於實際目的的地方，它使社群能夠更好地照顧自己，同時免受醫療破產的困擾。
我們的底層配備了一系列先進的基因測序工具。自1998年以來，由普芬伯格領導的現場實驗室團隊與診所醫生密切合作，每年發現5到15個特定於人群的有害基因變異。有針對性的分子策略使該團隊能夠在不到24小時內準確診斷出大多數遺傳疾病，費用為50美元。精確的基因知識使我們能夠展望未來，瞭解疾病可能何時以及如何發展，並採取行動以確保兒童安全。
在GA1的例子中，莫頓與內勒密切合作，於1994年實施了全州範圍內的選擇性新生兒篩查。幾年後，科羅拉多大學醫學院的斯蒂芬·I·古德曼破譯了“阿米什”GA1背後的特定基因變化，這使普芬伯格能夠進行快速、廉價的分子檢測。透過在疾病發作前識別受影響的兒童並加強他們的醫療護理，我們能夠將殘疾風險從94%降低到36%，但每當受影響的嬰兒死於腦損傷時，我們仍然感到痛苦。
然後，在2006年，我與營養補充劑公司應用營養的創始人理查德·芬克爾合作，為患有GA1的嬰兒和兒童設計了我們稱之為“醫療配方”——處方飲食。我們知道，導致GA1的突變會導致戊二酸和其他毒素——由氨基酸賴氨酸產生——在大腦中積聚，並且另一種氨基酸精氨酸的存在可以限制賴氨酸進入大腦。透過明智地控制這兩種氨基酸的相對膳食比例（在計算機建模的幫助下），我們認為我們可以減少腦賴氨酸的攝取，從而限制大腦產生神經毒素。
我在2006年至2011年進行的臨床試驗中，在12名受影響的嬰兒身上測試了這種新方法。接受治療的嬰兒的毒素排洩量減少了一半，住院次數減少了三分之二，並且完全免受腦損傷。我們在2011年發表了我們的研究結果，迄今為止，我們總共使用定製的醫療配方治療了25名連續的新生兒。結果是持久的；腦損傷率仍低於5%，並且今天出生的幾乎所有患有GA1的兒童都健康成長。對於我們治療的許多其他遺傳疾病，診斷和治療方面類似的逐步創新使我們能夠將殘疾、住院和死亡率降低50%至95%——這有力地證明了以良知為指導的科學可以在很大程度上預防人類痛苦的觀點。
多個人群，一個生物學
對罕見遺傳疾病的研究在生物科學的發展中發揮著特殊作用。只有透過仔細觀察基因突變的醫學後果，我們才能充分理解正常基因如何促進人類生物學。威廉·哈維在1657年預見到了這一點，當時他提出，研究罕見疾病是揭示自然“秘密奧秘”，從而推進主流醫學實踐的最佳方法。三個半世紀後，我們用現代術語理解了哈維的公理。透過密切關注罕見基因變異與精神健康之間的動態相互作用，我們最近對人類最常見的痛苦之一獲得了重要的見解。
那是一個涼爽的秋日早晨，當我第一次見到凱蒂時，她是一位40歲左右的婦女，她同意參加我們對賓夕法尼亞州阿米什人雙相情感障礙的研究。她更希望我們在她丈夫大衛修理小型發動機的穀倉裡見面。機器零件隨意散落在地上，這對於一家阿米什商店來說是出乎意料的。大多數時候，大衛做著兩個人的工作——凱蒂的雙相情感障礙已經主宰了他們共同的生活十多年，大衛經常獨自掙扎著撫養他們的五個孩子。
雙相情感障礙在凱蒂生下第二個孩子後開始對她造成傷害。她開始說話很快，有時非常快，並且經常沿著隨機的思路走向離題。她有時連續幾個晚上不睡覺，不停地打掃和重新打掃房子。“這些地板真髒。真髒。真髒。” 在隨後的黑暗時期裡，凱蒂躺在床上沉思，感到絕望和內疚。熟悉的聲音——她的丈夫、孩子和父母——不斷地從背後向她低語：“你一文不值。” 但她最大的擔憂，在我們第一次見面時反覆表達，是一個充滿她腹部的腫塊，無情地折磨著她，這是一種她稱之為“痛苦”的慢性知覺幻覺。
精神障礙——包括雙相情感障礙——在世界範圍內都很常見，影響著12%到47%的不同人群。在美國，精神疾病佔年輕人醫療殘疾的40%，自殺人數是兇殺案的兩倍。像阿米什人這樣的孤立群體為研究精神疾病和其他常見疾病的遺傳性提供了獨特的優勢。“阿米什人主要情感障礙研究”就是這樣一項努力，它始於1976年，追蹤了幾個大型、多代阿米什家族，這些家族的雙相情感障礙患病率很高。三十多年來，該佇列擴大到包括400多名受試者，並且仍然是醫學遺傳學史上研究最深入的佇列之一。
2011年10月31日，普芬伯格和我參加了由艾倫·舒爾德納和馬里蘭大學阿米什人研究診所主辦的家庭會議。主要的精神病學研究人員向一群關心其家庭和社群精神疾病的平原人發表了講話。會議即將結束時，研究人員總結了35年的阿米什人雙相情感障礙研究，並傳達了一個令人沮喪的資訊：“沒有什麼新東西可以告訴你們。” 在去停車場的路上，我被三位阿米什姐妹攔住了，她們的家人已經參與家庭雙相情感障礙研究二十多年了。她們這一代11個兄弟姐妹中有9個一生中的大部分時間都因躁狂或抑鬱而虛弱。她們想知道我們診所，因為以解決棘手問題而聞名，是否可以幫助她們更好地理解是否“涉及某些基因”。
時機恰到好處。我們最近開始與馬薩諸塞州劍橋市的博德研究所合作，探索全外顯子組測序在研究兒童罕見遺傳疾病中的效用。外顯子組由所有編碼字母或核苷酸組成，這些字母或核苷酸被“讀取”以構建人體19,000種蛋白質。
儘管外顯子組僅佔人類基因組的約1%，但它包含了絕大多數可能導致疾病的基因變化，並且全外顯子組測序是目前發現疾病基因最有效且成本最低的方法。
儘管我們的診所歷來側重於兒科健康，但精神疾病卻滲透到家庭和社群生活的方方面面，我們在劍橋的合作者允許我們為患有雙相情感障礙的阿米什成年人保留七個外顯子組樣本。值得注意的是，所有七個人都共享一個極其罕見的基因變異，該基因編碼KCNH7蛋白。這種單字母替換，稱為錯義改變，改變了KCNH7在許多不同動物物種進化過程中保守的氨基酸的結構；這種保守區域的變化通常會嚴重改變蛋白質的功能方式。
在接下來的兩年裡，哥倫比亞大學精神病學系的桑德·馬克斯和邁克爾·弗斯特幫助我們將研究擴充套件到更多個體，並實施了一種嚴格分類其症狀的方法。最終，我們很榮幸與威爾康奈爾醫學院、賓夕法尼亞大學、富蘭克林與馬歇爾學院以及麥庫西克-內森斯遺傳醫學研究所的研究人員合作。這種團隊方法還使我們能夠跟蹤KCNH7蛋白在細胞中的運動，證明其突變形式如何改變神經元中的電放電，併為我們的發現建立統計基礎。我們首次確定了一種特定的基因變化，該變化預示著阿米什人患雙相情感障礙的強烈傾向。我們在2014年發表了我們的研究結果；它們現在使世界各地的研究人員能夠探索KCNH7與其他人
KCNH7 is especially abundant in brain regions that affect mood and cognition, where it forms channels that mediate potassium movement across cell membranes. These ephemeral waves of ions, moving in and out of membranes too thin to see, are directly linked to what we think and feel. Our everyday experience belies this fact; it is difficult to imagine electrochemical signals at the root of violence, addiction, psychosis and suicide. But our research suggests that a subtle change in the threshold and timing of ion currents can cast a person into repeated cycles of madness and despair.
To realize at the genetic level that the mind is embodied in this way allows us to understand mental suffering in concrete terms. Discovery of the KCNH7 variant is important because it provides a foothold for rational discussions among scientists and patients and helps to strip away the layers of guilt and shame that surround mental illness. In the near term, knowledge that connects genetic variation to bipolar disease can lead to more timely and effective medical care for people such as Katie. On a longer time scale, it might be possible to design drugs that modulate the KCNH7 ion channel—a form of precision medicine that could open up a whole new class of therapeutics for the treatment of bipolar disorder in all populations.
Time and opportunity
The study of bipolar genetics in the Amish is a parable about the future of medicine—about how genetic information might be used to predict your future. At the clinic, we now have a simple and inexpensive blood test that can be collected from umbilical cord blood at birth to inform us about a child's risk for bipolar disorder 30 years hence. Because adult-onset psychiatric disorders are often preceded by erratic thought and behavior in youth, early detection of a genetic risk factor could enable more timely and effective mental health care across a lifetime. But should we begin screening Amish newborns for the damaging KCNH7 variant?
Such questions are accruing quickly and pertain to all of us. Peer into your exome, and you will find between 20,000 and 40,000 deviations from the so-called normal human sequence of nucleotide letters. Twenty percent of the variants in your DNA code have the potential to alter protein function, and about 1,000 are exceedingly rare, possibly even unique to you. How many of these changes can predict your future? And if so, what can or should be done about it? The answer depends, in part, on what knowledge we deem actionable for any particular person at a specific time. That is perhaps one key to our clinic's success: cumulative population knowledge—painstakingly acquired over the past 25 years—works like a Rosetta Stone. It allows us to decipher the meaning of genomic data within a specific social context and thereby tailor medical care to the individual: the right treatment for the right person at the right time.
In all populations, this kind of deep knowledge about gene action will allow scientists to visualize cellular machinery in exquisite detail and understand how the various molecular parts interact in health and disease. But it is people—not their component parts—who suffer. Clinicians and molecular biologists who work side by side at an appropriate scale, one patient at a time, can weave genomics into the physician's craft, yielding strategies that are preemptive rather than reactive.
Pediatric practice is a good place to put this idea to the test. At our clinic, knowledge and treatment grow in lockstep as we explore the complex interactions between gene variation and environment that play out over the formative stage of life. Caring for children challenges us to leverage the predictive power of genetic knowledge, focusing on outcomes that matter most. One child at a time, we continue to close the gap between genomic research and the day-to-day practice of medicine, which at our clinic is a practical endeavor, driven by what this child needs, right now.
The Economics of Prevention
The Clinic for Special Children’s progress in managing a disorder called maple syrup urine disease (MSUD) illustrates the practical economic benefits of integrating biochemical and genetic science with the everyday practice of medicine. MSUD is rare worldwide but common among Mennonite settlements of Pennsylvania, where it affects about one in 380 newborns. It is a dangerous disorder; before the clinic opened its doors in 1989, 39 percent of MSUD victims died during childhood, and most survivors were left with severe mental and physical disabilities.
Children with MSUD lack an enzyme necessary for degrading three dietary amino acids. Consequently, certain chemicals reach concentrations that poison the brain. In excess, these chemicals spill into the urine, giving it the characteristic odor of maple syrup. Affected children appear normal at birth, but within three to five days become inconsolable and then develop forceful, involuntary muscle spasms. Left untreated, accumulating toxins cause brain swelling, coma and death.
Before the clinic’s inception, health services for children who had rare and complex genetic disorders were woefully inadequate in rural communities. Those with conditions such as MSUD had medical care that was fragmented, costly and ineffective. During each medical crisis, families were forced to travel 100 miles or more to reach the nearest academic medical center, where they remained for weeks and paid cash rates of $50,000 to $100,000 for emergency services. This reactionary cycle encumbered the Mennonite people with medical debt but did not alleviate the burden of disease.
Since 1989 our clinic has managed 80 Mennonite MSUD patients from the time they were newborns. Half were diagnosed on-site between 12 and 24 hours of life and transitioned safely at home. The remainder were diagnosed by mandatory state newborn screening and discharged safely to home after an average five-day hospital stay. Over 25 years we have made incremental improvements in the monitoring and treatment of MSUD that include inexpensive filter paper–based chemical testing from home, sophisticated intravenous nutritional mixtures used to reduce toxin levels, and new dietary formulas designed to optimize the chemical environment of the brain. These innovations have decreased hospitalizations from 7.0 to 0.1 days per patient per year. A 98 percent decrease in hospital costs applied to all the MSUD patients under our care saves the community at least $4.8 million annually— nearly twice the clinic’s operating budget.
Advanced technologies have the reputation of being prohibitively expensive, but the cost depends in large part on how they are deployed. Investing resources in preemptive diagnosis and disease prevention can be instrumental in reducing unnecessary and wasteful medical spending. —K.A.S.