窺視阿爾茨海默病患者的大腦，你會看到一些引人注目的特徵：萎縮的神經細胞和奇怪的蛋白質團塊。根據一種主要的理論，稱為澱粉樣β蛋白和tau蛋白的蛋白質在大腦中積聚，阻礙神經細胞的溝通，在人們懷疑自己的記憶力出現問題之前多年就啟動了疾病的程序。
然而，阿爾茨海默病的大腦還有另一個令人好奇的方面。一些有毒澱粉樣蛋白簇與章魚狀的免疫細胞——小膠質細胞纏結在一起，這些細胞生活在大腦中，清除不需要的雜物。透過吞噬澱粉樣斑塊，小膠質細胞被認為有助於控制疾病。但這些管家細胞還有另一個作用——它們開啟炎症通路。當免疫系統遇到感染或需要修復組織時，炎症至關重要。然而，如果不對炎症過程加以控制，它就會產生有毒物質，殺死周圍的細胞，而細胞的死亡又會引發更多的炎症，從而形成惡性迴圈。
多年來，科學家們一直在探索神經炎症如何促成阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病。研究人員面臨著一些迫在眉睫的問題：神經炎症是驅動因素嗎？它是在疾病已經開始時啟動並使病情惡化嗎？它能在早期階段被利用為良性用途嗎？這些問題遠未解決，但研究開始揭示更清晰的圖景。“可能不是澱粉樣斑塊本身直接損害神經元和它們之間的連線。相反，可能是對斑塊的免疫反應造成了損害，”布萊根婦女醫院的神經科學家辛西婭·萊默雷說。儘管如此，小膠質細胞是好是壞還很難說，這使得開發針對這些細胞的療法具有挑戰性。
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幾十年來，多條證據使科學家們預感到炎症在阿爾茨海默病中發揮著一定的作用。在幾項流行病學研究中，經常服用布洛芬、阿司匹林或其他非甾體抗炎藥 (NSAIDs) 的人，比不服用這些藥物的人患阿爾茨海默病風險更低——這讓一些研究人員想知道炎症是否可能促成該疾病。但在一項更嚴格的研究中——該研究隨機分配參與者每天服用 NSAIDs 或安慰劑幾年，並每年進行認知測試——抗炎藥似乎沒有幫助。
然而，一些研究人員仍然相信炎症起著一定的作用。實驗室實驗表明，NSAIDs 可以減少被改造為模擬某些疾病特徵的小鼠大腦中的澱粉樣蛋白。另一項分析直接將抗炎藥的使用與顯微鏡下判斷的更平靜的小膠質細胞聯絡起來。近年來，炎症與阿爾茨海默病之間存在聯絡的觀點，從大規模基因分析中獲得了推動。研究人員使用一種稱為全基因組關聯研究的方法，掃描了數千名參與者的完整 DNA 組，尋找在患病者中比在健康個體中更頻繁出現的小變異。此類分析已將阿爾茨海默病風險與參與先天免疫（身體立即防禦，不加區分地攻擊病原體和其他外來分子和細胞）的幾個基因聯絡起來。一個關鍵基因編碼一種名為 TREM2 的受體的製造，TREM2 是小膠質細胞和其他先天免疫細胞表面分子的停靠位點。TREM2 引起了科學家的興趣，因為一種相對罕見的變體使人患阿爾茨海默病的風險增加三倍。過去幾年，旨在弄清楚 TREM2 作用的研究層出不窮。“關於它的明確資訊幾乎沒有，”萊默雷說。“人們非常困惑。”
最初，TREM2 似乎具有保護作用。在培養皿中，與蛋白質含量較少的小膠質細胞相比，經過改造以產生大量 TREM2 的小膠質細胞吞噬了更多的澱粉樣蛋白，並清除了更多的垂死神經元。在阿爾茨海默病小鼠模型中，大腦中含有更多的 TREM2 似乎可以緩解炎症和澱粉樣蛋白積聚，減緩神經元的損失並保持動物的認知能力。然而，當科學家研究模擬阿爾茨海默病特徵，然後進一步基因改造以缺乏 TREM2 的小鼠時，出現了一些不一致之處。對這些小鼠的實驗表明，TREM2 對於引導小膠質細胞走向澱粉樣蛋白，並開啟增強其清理能力的基因至關重要。然而，奇怪的是，一個品系積累了大量的腦澱粉樣蛋白，而另一個品系最終的澱粉樣蛋白卻比平常少。
當研究人員觀察人體內的 TREM2 時，情況再次變得撲朔迷離。（TREM2 跨越細胞膜，但酶會剪掉蛋白質的外部部分並將其釋放到腦脊液中，研究人員可以在那裡測量它。）透過比較健康老年受試者和阿爾茨海默病患者的液體樣本，一組科學家發現阿爾茨海默病組的TREM2 較少，而其他組報告說其水平較高。上個月，其中一組發表了一項新的分析，闡明瞭這種困惑。事實證明，TREM2 水平因疾病進展程度而異。在最近的分析中，TREM2 水平在早期阿爾茨海默病中達到峰值，此時人們有輕微的記憶力喪失，但當他們發展成完全痴呆時，TREM2 已降至正常水平。另一個團隊使用腦部成像技術，在 3 月份報告的結果似乎與最新的 TREM2 分析一致。這些研究人員部署了正電子發射斷層掃描 (PET)，這是一種測量細胞代謝的方法，用於掃描 32 名健康老年人和 64 名處於不同階段的阿爾茨海默病患者的大腦。PET 掃描測量了 TSPO，研究人員認為 TSPO 是神經炎症的標誌物，因為它在活躍的小膠質細胞上含量很高。為了衡量參與者的疾病進展程度，研究人員還測量了腦澱粉樣蛋白水平並進行了認知測試。研究結果表明，小膠質細胞在阿爾茨海默病的早期階段最活躍，並在這一時期發揮保護作用。
研究人員已經提出了關於這些細胞的活動如何與阿爾茨海默病相關的幾種想法。一種理論認為，小膠質細胞在疾病早期透過吞噬澱粉樣蛋白而發揮作用，但隨著年齡的增長，它們的速度會減慢。最終，它們不堪重負，達到“它們所做的只是發出警報訊號”的地步，斯坦福大學醫學院的神經科學家託尼·維斯-科雷說。這些警報訊號是研究人員所說的慢性炎症，它會損害組織並加劇疾病。本質上，隨著年齡的增長，“小膠質細胞正在努力工作，但無法跟上，”維斯-科雷說。
但這引出了一個問題：小膠質細胞實際上是驅動疾病，還是充當幫兇，加速由澱粉樣蛋白引發的有害過程？幾個研究小組試圖透過各種方法清除阿爾茨海默病小鼠大腦中的小膠質細胞，以觀察這將如何影響澱粉樣蛋白的積聚，從而闡明這個問題。令人驚訝的是，德國研究人員在 2009 年進行的一項研究發現，清除小膠質細胞對斑塊沒有影響。加州大學歐文分校的神經生物學家金·格林說，這表明“小膠質細胞沒有吞噬和清除大腦中的澱粉樣蛋白——這是傳統上認為它們發揮的作用。”
然而，2009 年的研究帶有一個警告。它使用了一種外科手術，不僅清除了小膠質細胞，還總體上擾亂了小鼠的大腦和行為。格林和同事們研究出了一種更溫和的方法，使用類藥物分子殺死模擬阿爾茨海默病的小鼠大腦中的小膠質細胞。結果是相同的。無論是否存在小膠質細胞，小鼠大腦中的澱粉樣蛋白含量都一樣多。
然而，透過其他衡量標準，清除小膠質細胞顯然有所幫助。通常，類似阿爾茨海默病的小鼠會損失大量神經元，並且在記憶測試中表現更差。然而，沒有小膠質細胞的動物沒有遇到這些問題——儘管它們的大腦中充滿了澱粉樣蛋白。
萊默雷和其他人最近的小鼠實驗也表明，小膠質細胞不僅獨立於澱粉樣蛋白髮揮作用，而且更早發揮作用。上個月，波士頓兒童醫院的貝絲·史蒂文斯領導的研究人員報告說，在生命早期，小膠質細胞修剪大腦中多餘突觸的過程可能會在後期不適當地開啟，可能引發阿爾茨海默病或其他以腦細胞之間連線受損為特徵的疾病。研究人員表明，突觸吞噬過程需要補體系統中的一種蛋白質——補體系統是免疫反應的一部分，有助於“標記”不需要的細胞和其他碎片以進行破壞。萊默雷的團隊研究了另一種補體蛋白對患有晚期疾病的老年類似阿爾茨海默病的小鼠的影響。他們看到，缺乏這種蛋白質的小鼠透過類似的修剪機制或其他保護神經元健康的途徑，免受突觸損失的影響。
鑑於最近的發現描繪了小膠質細胞更多的是罪魁禍首而不是防禦者的形象，研究人員可能會得出結論，一旦阿爾茨海默病發作，就應該清除或關閉小膠質細胞。然而，“我們需要記住，時間和背景至關重要，”南加州大學的神經科學家特倫斯·湯恩說。儘管小膠質細胞似乎沒有幫助——在小鼠中，它們甚至在疾病早期階段也沒有吞噬澱粉樣蛋白——但這並不意味著它們不能在合適的條件下透過變回清理角色來提供幫助，湯恩說。
湯恩和其他人提出了第二種更新的理論，即利用小膠質細胞和先天免疫來對抗阿爾茨海默病。研究表明，阿爾茨海默病患者和用於研究該疾病的小鼠都會啟用大腦中強大的抗炎分子，試圖使小膠質細胞安靜下來。然而，具有諷刺意味的是，這並沒有幫助。相反，它會導致低水平的慢性炎症，阻止小膠質細胞咀嚼斑塊。因此，治療工作不應旨在擺脫小膠質細胞，而應旨在恢復這些細胞的正常功能，湯恩建議。“重點不應放在使它們抗炎或促炎上。重點應該放在使它們恢復健康。”
維斯-科雷和同事在小鼠身上進行的“連體雙胞胎”實驗為這一想法提供了支援。研究人員使用一種稱為異種共生的外科技術，將幼鼠和老鼠的迴圈系統連線起來，研究了年輕血液對老年細胞的影響，反之亦然。幾年前，研究人員測量了老年動物的新神經元產生量——這個過程通常會隨著年齡的增長而減少——並發現年輕血液可以使其恢復活力。
最近，該團隊更仔細地觀察了老年小鼠體內的小膠質細胞。“它們完全亂套了。它們充滿了未消化的物質，並且沒有像它們應該的那樣發揮作用，”維斯-科雷說。但是，當研究人員透過異種共生將衰老的小膠質細胞暴露於年輕血液時，它們被重新啟用。“它們看起來更像年輕的小膠質細胞，”他說。
小膠質細胞可能只是阿爾茨海默病程序故事中的一小部分。但它們在神經細胞被疾病破壞的部位的突出地位，意味著它們值得在迫切尋找阻止痴呆症最顯著原因的方法時進行仔細審查。格林說：“小膠質細胞是疾病的最前沿和中心，並且可能是治療靶點。”