無需藥丸治療疼痛

美國正處於一場前所未有的公共衛生危機之中——在這場危機中，善意的醫生也扮演了一定的角色。1999年至2014年間，處方阿片類藥物的銷量幾乎翻了兩番。僅在2012年，醫生就開出了2.59億張阿片類藥物處方——足以給這個國家的每個成年人一瓶藥丸。2015年，美國超過一半的藥物過量死亡與阿片類藥物有關——包括止痛藥，如奧施康定和維可丁，或非法物質，如鴉片和海洛因。為了更直觀地看待這個統計資料，那一年阿片類藥物奪去的生命大致與車禍一樣多。

成癮無疑是問題的一部分，但專家們現在一致認為，阿片類藥物流行的真正驅動因素是慢性疼痛。根據醫學研究所2011年釋出的一項具有里程碑意義的研究，估計有1億美國成年人患有持續性或慢性疼痛。許多人僅僅依靠阿片類藥物來維持行動。

毫無疑問，這些藥物是對抗急性、短期疼痛的最佳防禦，這種疼痛會提醒我們注意損傷或疾病，並在康復期間消退。但慢性疼痛從根本上是不同的。它在損傷癒合後仍會持續很長時間，並可能產生各種症狀，從頭痛到身體疼痛再到嚴重的疲勞。它可能源於潛在的疾病，如骨關節炎或多發性硬化症，或者沒有明顯的來源。對於某些人來說，慢性疼痛始於糖尿病、化療、病毒、車禍或其他損傷造成的神經損傷。在這些情況下，受損的神經纖維會錯誤地持續向大腦傳送疼痛訊號，導致所謂的神經性疼痛。

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無論慢性疼痛如何開始，它通常會加劇和蔓延，導致許多人服用更多的藥丸。不幸的是，更高劑量的阿片類藥物並不能保證緩解疼痛——實際上可能會使情況變得更糟。首先，患者會對這些藥物產生耐受性，因此隨著時間的推移，需要更多的阿片類藥物才能減輕相同程度的疼痛。更高劑量會增加危險副作用的風險，包括成癮、昏迷和死亡[參見底部的“以代價換取緩解”]。最近的研究表明，即使是相對低劑量的阿片類藥物也可能導致痛覺過敏，或對疼痛的敏感性增加：有時這些藥物會加劇它們本應抑制的疼痛。

由於這些原因，大量慢性疼痛患者最終發現自己陷入了一種微妙且致命的平衡之中：他們需要服用更多的阿片類藥物來控制他們使人喪失能力的疼痛，同時以某種方式躲避這些藥物的嚴重和危及生命的副作用。有些人成功了幾十年。但那些失足的人正湧入急診室和醫院病床，與戒斷反應、意外過量用藥以及其他一系列與阿片類藥物相關的併發症作鬥爭。

去年，醫療當局開始在幾個方面做出回應。2016年3月，疾病控制與預防中心釋出了更嚴格的阿片類藥物處方指南。與常見的做法相反，它建議不要使用這些藥物治療慢性疼痛，除非益處明顯大於風險。美國外科醫生維韋克·H·穆爾蒂在五個月後擴大了這一資訊，當時他直接致信全國所有醫療保健提供者——這是任何外科醫生首次這樣做——敦促230萬專業人士承諾“扭轉阿片類藥物危機”。大約在同一時間，食品和藥物管理局要求在所有阿片類藥物上貼上更強烈的警告標籤。衛生與公眾服務部也加入了這場鬥爭，釋出了一項新的國家疼痛戰略，強調需要加強預防、更安全的藥物和更廣泛的治療方法。

資訊正在被聽到。在全國各地少數幾家最先進的疼痛中心，臨床醫生正在探索一系列非藥物替代方案，從心理干預到補充療法。研究人員還在研究下一代阿片類藥物，以及新的非阿片類止痛藥[參見底部的“下一代止痛藥”]。這些舉措代表了阿片類藥物危機的一個積極方面：“它正在迫使我們重新審視我們如何護理疼痛患者，”斯坦福大學疼痛管理中心負責人、美國多個機構專家委員會的聯合主席肖恩·麥基說，該委員會制定了新的HHS戰略。“我不支援阿片類藥物。我也不反對阿片類藥物。我支援患者，”他說。“不會有靈丹妙藥，沒有藥丸。慢性疼痛需要多管齊下的治療。”

一種不同的疼痛

2016年8月，前學校工作人員大衛*坐著輪椅來到斯坦福疼痛診所的疼痛心理學家貝絲·達納爾的辦公室，這是美國為數不多的多學科疼痛中心之一。他和他的妻子那天早上乘坐醫療運輸工具從他們家出發，行駛了三個小時。大衛在前一天剛接受了右腳的小手術，仍然穿著醫院發放的藍色紙質靴子，但沒有什麼能阻止他赴約，為了這次預約，他已經等了幾個星期。

達納爾首先詳細詢問了病史。大衛描述了他背部和身體的持續疼痛，這種疼痛始於1995年，那是他最後一次感覺良好到可以全職工作的時候。那一年對他的健康來說是災難性的：他因蜱蟲叮咬感染了腦膜炎，並被診斷出患有癌症。這些疾病加上化療摧殘了他的神經，導致持續的疼痛，進而導致了身體和心理上的進一步挑戰。

許多專家現在將慢性疼痛視為一種獨立的疾病。隨著時間的推移，它會啟用和改變大腦區域的活動模式，這些區域不僅與身體感覺有關，還與睡眠、思維和情緒有關。難怪研究表明，慢性疼痛與較高的死亡率、睡眠障礙、抑鬱症和焦慮症有關。20年來，大衛一直在服用劑量不斷增加的阿片類藥物，包括美沙酮（一種長效阿片類止痛藥）和速效的度冷丁，偶爾還會補充地美洛爾，又是另一種阿片類藥物。此外，他還依賴安定來緩解焦慮，並依賴安眠藥來幫助他入睡。

對於大多數人來說，這種藥物混合物將是致命的。對於大衛來說，這已經成為一種日常習慣。達納爾聽完大衛的故事，然後問是否有人告訴過他這種藥物組合有多危險。“沒有，”他回答說，儘管他確實有第一手經驗：他曾三次瀕臨死亡被送往醫院。“這實際上是你被給予的唯一應對疼痛的工具，”達納爾解釋說。“我們需要更換它。”

大衛絕不是孤例。根據去年秋天進行的一項華盛頓郵報/凱撒家庭基金會調查，在服用處方止痛藥至少兩個月的人中，約有三分之一的人表示他們沒有從醫生那裡獲得有關阿片類藥物危險的資訊。只有三分之一的人表示他們的醫生制定了讓他們戒掉這些藥物的計劃。另有三分之一的人報告說，他們的醫生從未討論過藥物以外的任何補充治療方法。為了更有效地治療患者，“將需要在我們思考疼痛的方式上做出重要的轉變，”國家補充和綜合健康中心（NCCIH）副主任大衛·舒特萊夫說，該中心是美國國立衛生研究院中研究非藥物療法的部分。“我們現在理解疼痛不僅僅是一種感覺，而是一種大腦狀態，”舒特萊夫解釋說。“身心干預可能特別有幫助。”

斯坦福大學的團隊彙集了疼痛心理學家（如達納爾）、疼痛管理醫生、精神科醫生、神經科醫生、麻醉師、物理和職業治療師以及執業護士，他們共同協作，幫助患者安全地減少阿片類藥物的使用，並用非藥物替代方案取而代之。團隊成員每週會面，微調不斷演變的治療計劃，這些計劃可能包括認知行為療法（CBT）、物理療法、正念訓練、瑜伽、生物反饋和針灸。最重要的是，這是一種為滿足個體患者而定製的方法。

對於大衛來說，該計劃始於住院治療，以安全且顯著地減少他對阿片類藥物的依賴。與此同時，達納爾專注於他的焦慮，轉診大衛到當地一位心理學家處進行出院後的談話療法，並開出使用CD的引導放鬆療法。“你的焦慮會使疼痛加劇，”她在初次就診結束時解釋說。“如果我們能專注於阻止焦慮的工具，那就可以幫助減輕疼痛。”

轉向內在

採取如此廣泛的方法既不簡單也不便宜——並且需要更好的非藥物療法保險覆蓋範圍才能使其廣泛實用——但麥基等專家表示，慢性疼痛的複雜性證明了這一點是必要的。近年來，也許最受關注的補充療法是正念減壓療法（MBSR），這是一種佛教冥想實踐的臨床和世俗改編。馬薩諸塞大學醫學院的名譽醫學教授喬恩·卡巴金在20世紀70年代開發了MBSR。從那時起，MBSR課程已在美國每個州和30多個國家/地區湧現。越來越多的證據表明，MBSR——它鼓勵對當下保持非評判性的覺察，並培養更強的身心意識——可以減輕從癌症和抑鬱症到藥物成癮和慢性疼痛的各種疾病。

2016年，西雅圖Group Health Research Institute的資深研究員丹尼爾·C·切爾金和他的同事在342名年輕人和中年人中測試了三種慢性下背痛的治療方法：MBSR、認知行為療法（旨在改變與疼痛相關的想法和行為）和標準疼痛護理。他們發現，與接受標準疼痛護理的參與者相比，更多接受MBSR或CBT的患者在26周後“疼痛困擾程度”顯著下降。此外，MBSR和CBT組的功能能力也得到了更大的改善。

其他慢性疼痛患者正在生物反饋方面取得進展。他們使用感測器監測身體訊號（如肌肉緊張度和心率），從而建立對生理過程的意識，並學會調節自己的疼痛。2017年的一項薈萃分析評估了1062名慢性背痛患者的生物反饋，發現它不僅降低了疼痛強度，還提高了患者的應對能力，並降低了與疼痛相關的抑鬱症的發生率。麥基和其他人還測試了一種更復雜的技術，稱為神經反饋，它使用腦電圖或功能性MRI為患者提供他們自己大腦活動的影像。這種訓練可以教會患者控制與疼痛處理相關的大腦區域。

更多證據表明，在某些情況下，針灸可能有助於緩解慢性疼痛——一些科學家推測，可能是透過刺激皮膚中的抗炎訊號或影響大腦深處的活動。這種做法仍然存在爭議，部分原因是它很難研究。但對近18000名慢性疼痛患者的針灸治療進行的29項臨床試驗的2014年分析表明，與不使用針或錯誤放置針的治療相比，傳統形式（根據中國數百年曆史的實踐放置針）產生了更大的疼痛緩解效果。與此同時，對照組中也有相當多的人看到了益處，這表明存在很強的安慰劑效應。

這一發現強化了這樣一種觀點，即在疼痛方面，僅僅接受一位善於接受的醫療保健專業人員的護理就可以起到緩解作用。研究人員正在調查所有這些補充療法是如何起作用的，“但我們並沒有等待基礎科學來告訴我們治療疼痛的最佳方法，”舒特萊夫說。人們普遍認為，正念、瑜伽、生物反饋和針灸可能會透過改變患者與疼痛的關係而不是實際降低身體感覺的強度而獲得成功。在NCCIH，舒特萊夫和其他人正在努力弄清楚如何最好地應用現有的補充療法。“患者正在受苦，我們想找到真正有效的方法。我們採取務實的方法，”他說。

NCCIH最近對已發表的各種補充療法的臨床試驗進行了廣泛審查，目的是找出哪些療法可能最適合哪些患者。它發現針灸和瑜伽對慢性背痛患者的益處最大。針灸和太極拳被證明對患有骨關節炎引起的慢性疼痛的人最有效。按摩療法為頸部疼痛提供了短期益處，放鬆技巧對患有嚴重頭痛和偏頭痛的人最有效[參見“有什麼可以阻止我的偏頭痛嗎？”]。

感受你的疼痛

個性化護理對慢性疼痛有意義的另一個原因是：不同的人可能會以非常不同的方式體驗同一種疼痛。特別是，研究人員正在發現，慢性疼痛對任何一個人的影響程度在很大程度上取決於所謂的生物-心理-社會因素——某人對疼痛的情緒反應，存在的其他壓力源，以及這個人周圍有多少社會支援。針對這些影響因素不僅可以減輕患者的疼痛體驗，還可以顯著提高他們的生活質量。事實上，與慢性疼痛相關的殘疾通常使人們與朋友隔離和疏遠，這反過來又會使疼痛更加劇烈。

為了預先識別生物-心理-社會因素，斯坦福診所的患者填寫了一份廣泛的線上問卷，內容涵蓋從工作經歷和童年逆境經歷到睡眠習慣和憤怒程度的一切內容。麥基認為，收集這類資料是為患者匹配有效治療方法​​的關鍵。該問卷是他和他在斯坦福大學的同事以及NIH的研究人員共同建立的免費、開源儲存庫的一部分。該系統名為協同健康結果資訊註冊系統（CHOIR），目前已在美國各地的醫療中心使用，並將很快在其他幾個國家/地區使用。它包含來自15000多名患者的資料。醫療保健提供者可以使用該系統來跟蹤患者隨時間的進展，並將他們的軌跡與類似病例進行比較。

該資料集揭示，一個特別的因素——一種稱為災難化的心態——比任何其他衡量標準都能更好地預測慢性疼痛對一個人生活的影響。災難化的核心是一種誇大或放大疼痛威脅、害怕最壞情況並始終關注疼痛體驗的傾向。對於以這種思維方式受困的人來說，他們的疼痛感覺難以承受。他們幾乎不抱希望自己會再次好轉。“這導致了非常強烈的擺脫疼痛的願望，他們會求助於藥物，”達納爾說。由於災難化對疼痛體驗具有如此強大的力量，她說，“針對它似乎是一個天才之舉。”

達納爾對安吉拉*採取了完全相同的方法，安吉拉*在第一次來到斯坦福診所時，在CHOIR的災難化量表上得分非常高。在遭受創傷性腦損傷後，安吉拉忍受了多年的嚴重頭痛、頸部疼痛和纖維肌痛，這是一種人們知之甚少的綜合徵，包括全身疼痛和疲勞。她正在服用阿片類止痛藥以及各種強效偏頭痛藥物。儘管如此，她的疼痛經常使她不得不坐輪椅。這影響了她照顧孩子、經營生意以及與丈夫和父母保持健康關係的能力。像許多慢性疼痛患者一樣，安吉拉也哀悼失去疼痛前的生活。她過去喜歡各種快節奏的運動——她現在惱火地說，她“甚至無法想象！”的活動。

安吉拉的無力感很常見——而那些因為無法解釋慢性疼痛而對其不屑一顧的醫生只會加劇這種感覺。當手術或其他治療方法未能奏效時，患者就會學會期待失敗。“患者來到我們這裡時非常沮喪——他們經歷了千辛萬苦，”達納爾說。“我們的工作是首先‘重新鼓舞’他們。”最初的步驟是讓患者重新獲得控制感，無論多麼微小。“人們需要知道他們的疼痛是真實的，這不是他們的錯，這裡有一些我們可以解決的方法，”達納爾說。

與她所有的患者一樣，達納爾邀請安吉拉——以及她的家人——參加一個免費的兩個小時的教育研討會，以瞭解疼痛和生物-心理-社會因素如何相互作用。安吉拉還收到了一張像給大衛的那樣的放鬆CD。達納爾向她護理的患者解釋說，CD上錄製的聽覺體驗可以起到鎮靜神經系統的作用，他們應該將聽CD視為服用劑量的身心藥物。“定期這樣做——建立一種新的模式，”她強調說。“即使你不能做20分鐘，也要做五分鐘。做一些事情總比什麼都不做好。永遠，永遠。”

安吉拉立即開始使用CD。她還開始練習瑜伽，開始定期按摩療法，並與達納爾一起進行專門針對疼痛的談話療法。現在，幾個月後，她取得了可衡量的進步。她學會了在壓力大的時候控制自己的情緒，這改善了她的人際關係。她的災難化評分大大降低。她不再服用阿片類藥物，而是隻服用非常低劑量的納曲酮，這是一種阻斷阿片受體並被認為可以減輕炎症的藥物。她又可以一次步行幾英里，而且沒有疼痛。也許最重要的是，她已經開始為自己的未來設定目標。“我不能像以前那樣跳舞了，但我可以稍微動一下，”她狡猾地笑著說。對於安吉拉來說，她在輪椅上度過了多年，認為自己永遠無法再次自由行動，夢想跳舞是一種勝利。

*患者的名字已被更改以保護他們的隱私。

以代價換取緩解

阿片類藥物的副作用

阿片類藥物在短期內效果如此之好，是因為它們模仿了我們大腦自身類似嗎啡的分子，稱為內源性阿片肽，它們被釋放出來以淹沒傳入的疼痛訊號。內源性阿片肽僅在需要的地方（即大腦的疼痛迴路中）釋放，但阿片類藥物無處不在，並激活全身的受體。因此，這些藥物會引起一系列副作用

• 在大腦的疼痛迴路中：阿片類藥物減輕疼痛，但很快就會產生耐受性，因此需要更高劑量才能達到相同的效果。

• 在腸道中：阿片類藥物減緩消化道運動，導致便秘。

• 在脊髓中：有些人會對阿片類藥物產生劇烈的瘙癢反應。

• 在大腦的獎勵通路中：這些藥物產生高度愉悅的感覺，通常會導致成癮。

• 在腦幹中：最危險的是，阿片類藥物會淹沒控制呼吸的神經元的訊號，導致呼吸抑制而死亡。

下一代止痛藥

研究人員正在努力製造能夠減輕疼痛而沒有其邪惡副作用的阿片類藥物。例如，已經上市的緩釋阿片類藥物比單次衝擊產生的獎勵更少，從而降低了成癮的可能性。但更復雜的努力也在進行中。事實證明，阿片受體的啟用會觸發細胞內的兩條訊號通路。廣義地說，一條通路通向疼痛緩解，另一條通路通向副作用。研究人員現在專注於製造可以選擇性地開啟其中一條通路而不開啟另一條通路的化合物。

例如，目前正在進行臨床試驗以測試奧利西啶（或TRV130），這是一種由賓夕法尼亞州生物製藥公司Trevena生產的藥物。2016年9月，研究人員描述了另一種名為PZM21的化合物，該化合物在小鼠中產生鎮痛作用，而沒有副作用。“PZM21和TRV130的主要目標是減少阿片類藥物呼吸抑制，這已被證明在臨床前[動物]研究和臨床研究中是可能的，”加利福尼亞州戴維斯市NorthStar Consulting的製藥顧問威廉·施密特說。“此外，[這兩種藥物]似乎都顯示出濫用責任降低，對胃腸道的影響降低，因此便秘風險也降低。”

為了找到新化合物PZM21，研究人員使用計算機建模來測試300萬種不同的“虛擬分子”如何與阿片受體的結構相互作用。基於這些相互作用，他們鎖定了23種化合物，並在培養皿中的細胞中進一步測試了這些化合物。在這些細胞中，PZM21強烈激活了疼痛緩解通路，但沒有啟用產生副作用的通路。在小鼠中，PZM21在減輕疼痛方面比嗎啡更有效。PZM21的未來臨床試驗和TRV130的正在進行的試驗將確定這些藥物是否能夠兌現它們的承諾。——S.S.