對於生來患有血友病的孩子的父母來說，確診的訊息有好有壞。好訊息是，至少如果孩子出生在發達國家（罕見情況下為女孩），他們的預期壽命接近正常，這比1970年的僅僅20年大大延長了。壞訊息是，父母必須學會找到孩子的靜脈，插入針頭，併為他輸注凝血因子，以補充他所缺乏的物質。父母必須每隔一天就給幼兒輸注一次，而患有血友病的兒童必須在餘生中繼續接受這種治療。
但治療正變得越來越容易。展望未來，基因療法和其他方法似乎有可能為這種罕見的出血性疾病患者帶來更長期的治療方案。就目前而言，治療的改進在於出現了新的、更長效的替代品，以替代該疾病患者血液中缺失的凝血因子。這些療法可以將輸注間隔延長至數天甚至數週。美國食品和藥物管理局（FDA）今年早些時候批准了首批兩種此類治療方法，更多療法正在研發中，預計其中一些將在2015年獲得批准。隨著這些療法的出現，血友病的治療將變得不那麼麻煩（見下文）。這可能會提高治療的依從性，減少併發症，甚至可能使一些人生活得幾乎像沒有患病一樣。
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自1840年代以來，替代血友病患者缺乏的凝血能力一直是治療方法。當時，人們試圖透過輸注正常人的全血來治療該疾病患者。到1960年代末，冷凍乾燥的凝血因子濃縮物可供家庭使用，以預防自發性出血。在1990年代，治療再次向前邁進，捐贈的血漿被透過重組DNA技術製造的凝血因子所取代，消除了病毒性疾病的傳播，這些病毒性疾病在1970年代和1980年代曾給血友病患者群體帶來了毀滅性打擊。
但預防性治療仍然存在問題。凝血因子在體內持續時間不長。根據患者的不同，血液中因子VIII（A型血友病中缺失的蛋白質）的含量在短短8-12小時內就會下降一半。因子IX（B型血友病患者缺乏的因子）持續時間更長，為18-24小時。這些短暫的半衰期意味著大多數血友病患者必須每兩三天給自己輸注一次。並且，將針頭直接插入靜脈可能很困難。“治療依從性不高，因為你必須給自己注射，這很麻煩，”加拿大安大略省金斯頓市女王大學病理學和分子醫學教授大衛·利利克拉普說。
2001年的一項研究表明，高達40%的重度血友病患者不遵循預防性治療方案。這些人更容易發生自發性出血，導致關節充滿血液，並導致類似於關節炎的進行性損傷。他們也可能發生顱內出血，這可能導致腦損傷甚至死亡。
製藥公司已透過延長凝血因子的作用時間來應對，從而延長了輸注間隔。總部位於馬薩諸塞州劍橋市的百健艾迪克公司今年獲得了FDA批准的兩種此類因子。用於A型血友病的Eloctate於6月獲得批准，建議初始輸注頻率為每四天一次，醫生可根據需要將其調整為最多五天或最少三天。該公司用於B型血友病的Alprolix治療藥物於3月獲得批准，有望每週輸注一次，某些患者甚至可能每十天或兩週輸注一次。其他藥物開發商的其他版本的凝血因子也顯示出類似的半衰期延長。
“這是一個很大的進步，”北卡羅來納大學教堂山分校研究血友病的心臟病專家和病理學家蒂莫西·尼科爾斯說。“雖然還不是無需治療，但它比每週三次在孩子身上扎針要容易得多。”
密歇根大學C.S. Mott兒童醫院的兒科血液學家史蒂文·派普也認為，這一進展意義重大。他特別指出，將因子IX的壽命延長三到五倍的工作是“真正具有變革意義的”。並且由於半衰期可能因患者而異，“在高劑量下，在某些個體病例中，您可能獲得一個月的因子IX用量，”派普說。
借來的時間
延長凝血因子半衰期的訣竅是干擾體內清除它們的自然機制。有三種非常相似的方法，每種方法都將各自凝血因子的半衰期延長了大致相同的幅度。唯一的真正區別在於因子IX，對於因子IX，這些技術提供的延長足以在治療中產生實質性差異，而對於因子VIII，改進則較為溫和。不幸的是，由因子VIII缺陷引起的A型血友病的發病率約為B型血友病的四倍。
B型血友病。圖片來源：百健艾迪克
其中兩種技術利用了體內天然存在的其他長壽命蛋白質的半衰期。其中一種是免疫球蛋白，一種大型Y形蛋白質，半衰期約為三週。Y形的莖部被稱為Fc區。當凝血蛋白與Fc區融合時，身體會將凝血因子更像免疫球蛋白一樣對待，並允許其停留更長時間，儘管不如完整的免疫球蛋白分子那麼長。
對於因子VIII，Fc融合將半衰期從最多約12小時延長至約18小時。因子IX的半衰期原本就更長，因此顯示出更顯著的增加，從一天增加到五天。
已獲批准的百健藥物均基於Fc融合。類似的融合藥物已上市多年，用於治療其他疾病，例如1998年獲得FDA批准的類風溼性關節炎藥物依那西普。加州大學戴維斯分校血友病治療中心退休主任傑裡·鮑威爾表示，這些藥物的成功表明，這是一種改變凝血因子的安全方法。
總部位於賓夕法尼亞州普魯士國王的CSL Behring公司正在採取一種類似的方法，即將凝血因子與白蛋白融合。白蛋白是血漿的主要蛋白質，與免疫球蛋白一樣，半衰期約為20天。因子IX與白蛋白融合的I期安全性研究顯示，半衰期增加了五倍，達到約四天。不幸的是，嘗試對因子VIII進行同樣的操作均未成功。鮑威爾說，白蛋白似乎以某種方式干擾了該凝血因子的正常活性。
“這些都是非常大的分子，”他說。他補充說，因子VIII在作用中的活性非常複雜，以至於它像一隻跳舞的大象——當附加其他東西時，很容易被打亂節奏。“如果你在大象身上放上錯誤的裝置，它就跳不好舞了。”
第三種策略採取了略有不同的方法。它們不是將凝血蛋白與體內的天然物質結合，而是將它們與合成聚乙二醇（PEG）分子連線（參見“PEG化保護”）。PEG在蛋白質周圍形成一種“水雲”，保護其免受各種分解機制的影響；例如，PEG阻止凝血因子與通常會清除它們的蛋白質特異性受體結合。PEG最終透過腎臟和肝臟從體內排出，但在此之前，它賦予了凝血因子新的生命。三家大型製藥公司——德國勒沃庫森的拜耳公司、伊利諾伊州迪爾菲爾德的百特國際公司和丹麥巴斯韋茲的諾和諾德公司都開發了PEG化因子VIII，其半衰期約為19小時。百特預計將在今年年底前提交其產品以供監管部門批准，拜耳將在明年提交，諾和諾德將在2018年提交。
諾和諾德還在測試一種PEG化因子IX，在臨床研究中顯示其半衰期為110小時。該公司表示，希望明年提交該藥物以供批准。
到目前為止，測試尚未顯示這三種方法在安全性或有效性方面存在太大差異。有人擔心PEG可能會在長期使用後在肝臟或腎臟中積聚，但對PEG的研究發現其毒性非常低，鮑威爾認為這些擔憂被誇大了。“PEG已經存在很長時間了，有很多毒理學研究，所有毒理學研究都表明沒有問題，”鮑威爾說。並且，如果像他預期的那樣，基因療法在未來十年內取代這些治療方法，患者無論如何都不會終生暴露於PEG。
血友病治療的一個障礙是因子VIII傾向於促使身體產生抗因子VIII抗體，即抑制劑。對於A型血友病患者來說，因子VIII是一種外來物質，免疫系統可能會將其視為威脅。約30%的A型血友病患者會產生抑制劑，一旦產生抑制劑，他們的出血治療就會變得更加困難。只有約4%的B型血友病患者會對因子IX產生抑制劑。
派普說，人們非常擔心，改變因子VIII以延長其半衰期可能會使抑制劑問題變得更糟。“每個人在因子VIII領域都如履薄冰，因為人們非常害怕任何分子改變都會引起免疫原性，”他說。“毫無疑問，目前的策略都已達到某種天花板。如果我們真的要突破那個天花板，你就必須接受對分子進行更劇烈的改變。”
PEG可能在這方面有所幫助。早在1970年代的研究就表明，PEG化可以降低外來蛋白質刺激免疫反應的可能性，儘管這種效果尚未在血友病患者身上得到證實。“如果這是真的，那將是一個巨大的突破，”鮑威爾說。
持續的級聯反應
一位研究人員可能已經研究出一種幾乎完全避免抑制劑問題的方法，即開發一種不同的分子來替代凝血級聯反應中的因子VIII。
正常情況下，一旦被級聯反應中之前的步驟啟用，因子VIII就會抓住因子IX和因子X，將它們聚集在一起以執行級聯反應中的後續步驟。日本奈良醫科大學血友病中心主任島綠（Midori Shima）建立了一種“雙特異性”抗體來完成同樣的工作。
抗體是免疫球蛋白，這些Y形蛋白質的上臂旨在特異性結合另一個分子。島綠創造了一種抗體，其一個臂與因子IX結合，另一個臂與因子X結合，將兩者拉在一起，從而使凝血級聯反應能夠繼續進行。雙特異性抗體的半衰期約為30天，遠長於因子VIII的12小時上限，島綠說。總部位於東京的Chugai Pharmaceuticals和總部位於瑞士巴塞爾的Hoffman-La Roche正在努力將他的發現開發成治療方法。
研究人員尚未公佈其II期初步臨床試驗的結果，但島綠表示，在他們觀察的血友病患者中，出血頻率顯著降低。在接受最低劑量治療的六個人中，他們在試驗前12周內各有20-60次出血事件，其中兩人在試驗的12周內完全沒有出血事件。在64名患者中，只有一名產生了抑制劑。該團隊正在計劃進行更大規模的III期試驗。
這種治療的一個額外好處是，由於抗體的性質，它不必靜脈注射，而是可以像胰島素一樣皮下注射。“我們認為我們可以改變血友病治療的整個概念，”島綠說。
利利克拉普對此表示贊同。“如果這種雙特異性抗體有效，那將具有巨大的顛覆性，”他說。“我們將在未來幾年內知道它是否能兌現迄今為止所顯示的承諾。”
半衰期延長的治療方法可能會帶來更多益處，除了減少注射頻率的便利性和可能增加的堅持治療方案的人數之外。如果現在接受治療的人們使用半衰期延長的產品時仍堅持目前的方案，而不是減少輸注次數，那麼他們血液中凝血因子濃度的增加可能會進一步提高他們的生活質量。
當患者每48小時輸注一次凝血因子時，凝血因子濃度最初會達到正常水平的100%，並保持約12小時。在接下來的36小時內，濃度足夠高，仍然有用，但低於正常水平。在最後6到8小時內，水平非常低，低於5%，派普說。醫生試圖保持最低水平，即谷值，使其不低於非血友病患者血液迴圈量的1%，這足以預防自發性出血。
但是，如果谷值水平可以更高，則可能會使患者的生活更輕鬆，例如，允許他們更少擔心受傷地從事體育運動。“理想情況下，你希望零出血，”派普說。“我不認為有人知道這個閾值是多少。”儘管如此，即使凝血因子水平不是完美水平，也會有很大的好處。“如果你能將水平維持在10%或15%，你可能會消除所有關節疾病，”他說。
利利克拉普希望，幾種療法的出現意味著，製藥公司為世界上較貧困的地區提供治療方案在經濟上將變得可行，而這些地區一直無法負擔這些治療方案。“人們不再認為這些療法僅限於西歐和北美，”他說。他認為，如果製藥公司將資金投入到這項研究中，至少部分原因是他們可以看到全球範圍內的利潤收益。
儘管這些半衰期延長的分子具有所有優勢，但研究人員預測，它們可能會在大約十年後被基因療法的進步所取代，基因療法將使血友病患者能夠自行產生凝血因子。但與此同時，將目前的治療方法換成更長效的治療方法可以改善患者的生活。“作為目前我們所擁有的良好結果與未來可能的治癒方法之間的橋樑療法，”派普說，“我認為半衰期延長的分子是一種完美的過渡。”
本文經許可轉載，最初於2014年11月26日首次發表