和許多癲癇患者一樣，56歲的理查德·肖恩也有一些記憶問題。但他可以輕易回憶起34年前的第一次癲癇發作。“當時我正在和父親通電話，我注意到自己開始呻吟，並且失去了一些意識，”肖恩說。三週後，在經歷了類似的事件後，他去看了一位醫生，得知自己患有癲癇，這是一種由大腦異常電活動引起的神經系統疾病。他最初被開出的藥物苯妥英鈉未能阻止甚至減少他的癲癇發作。第二種和第三種藥物也同樣無效。事實證明，他的癲癇是耐藥性的。
在接下來的22年裡，肖恩每週發作兩到五次或更多次癲癇。他和他的醫生嘗試了每一種新出現的抗癲癇藥物，但都沒有效果。最後，在2004年，作為最後的手段，一位神經外科醫生切除了肖恩大腦中癲癇發作起源的一小部分。“這只是一個兩害相權取其輕的問題，”肖恩說，“是做腦部手術還是患癲癇。”從那以後，肖恩一直沒有癲癇發作。
在美國，多達三百萬人患有癲癇，其中超過30%的人無法從藥物中獲得充分的緩解，儘管自1990年以來已經引入了十幾種新的抗癲癇藥物，但這個數字仍然居高不下。雖然手術幫助了一些像肖恩這樣的患者，但無法控制的癲癇仍然是患者的噩夢，也是臨床醫生和研究人員難以對付的敵人。“我不願意承認，但我們不知道”為什麼有些人對藥物有反應，而另一些人沒有反應，加州大學戴維斯分校研究癲癇治療的神經學家邁克爾·羅加夫斯基說。然而，如果這個核心難題繼續存在，那麼尋找新的和不同的方法來治療最棘手的病例的堅定追求也將繼續下去。
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錯誤的治療方法
自從癲癇在3000多年前的巴比倫文獻中首次被描述以來，它一直困擾著人類。幾個世紀以來，聖賢們將癲癇發作歸因於各種原因，從大腦中過多的痰液（根據古希臘人的說法）到被惡靈附身（在中世紀）。過去的治療方法包括在頭骨上鑽孔、動物祭祀和驅魔。
第一種有效的癲癇藥物溴化鉀於19世紀50年代引入，其作用是抑制神經元的興奮性。這種化合物已被苯巴比妥和其他副作用較少的治療方法所取代，它使大約四分之一的服用者停止了癲癇發作，並使另外43%的患者的癲癇發作有所減輕。正如羅加夫斯基指出的那樣，大約50%的現有患者在使用第一種藥物後不再發作，另有20%的患者可以透過第二種或第三種藥物控制大部分癲癇發作。因此，在某些方面，“我們並沒有取得多大進步，”他說。
這大約留下了一百萬癲癇患者，對於他們來說，超過20種可用的藥物和一把果凍豆一樣沒有幫助。羅加夫斯基和該領域的其他人認為，本應有更多人可以從手術中獲益，但實際上接受手術的人數卻很少。大約60%的手術患者在10年後仍然沒有癲癇發作。然而，不到四分之一的耐藥患者符合手術的醫療標準，主要的標準是他們的大腦中存在明顯的癲癇發作起源部位（透過腦部掃描和腦電圖證實），且該部位不與語言等基本功能相關的區域重疊。研究發現，大多數手術候選人，如肖恩，通常在選擇接受手術刀之前，會帶著這種疾病生活20到25年。許多人可能會推遲決定，因為他們擔心潛在的併發症，包括腦部感染和永久性癱瘓。
對於紐約大學朗格尼醫學中心綜合癲癇中心主任奧林·德文斯基來說，難治性癲癇持續存在的謎團帶有一種諷刺意味。“25年前，我進入癲癇[研究]領域，矛盾的是，因為它是神經病學中為數不多的可以治療的疾病之一，”他說。近三分之一的患者對藥物沒有反應，這一事實因無法控制的癲癇的長期影響而變得更糟。“持續癲癇發作的人，特別是驚厥性癲癇發作的人，可能會遭受認知功能[以及人格改變]的進行性損害，”德文斯基說。他將這些併發症歸因於癲癇發作和藥物對大腦功能的長期干擾等原因。其他問題包括焦慮、抑鬱、偏頭痛和睡眠障礙。
癲癇也可能是致命的——無論是自身致命，還是作為事故的原因。“我估計，在美國，癲癇每年至少導致6000人死亡，”德文斯基說。大約一半的死亡原因是無法確定的，而其餘的死亡是癲癇發作相關的溺水、交通事故、跌倒、燒傷等造成的。
新方法
治療任何癲癇患者的首要挑戰是弄清楚他們患的是哪種型別的癲癇。這種疾病分為兩大類：全身性癲癇，癲癇發作同時發生在大腦的所有部位；局灶性癲癇，癲癇發作開始於大腦的特定區域，如顳葉。這些型別又進一步細分為亞型，包括一種罕見的遺傳性疾病，稱為德拉韋綜合徵，這種疾病通常在受影響的兒童出生後的頭12個月內出現。癲癇發作也有許多不同的型別——其中強直-陣攣性癲癇發作，患者會失去意識並經歷全身痙攣；失神性癲癇發作，短暫的發呆，患者平均發呆五到十秒，並且沒有意識到周圍的環境。
像德文斯基這樣的癲癇專家根據患者癲癇發作的型別、病史以及其他細節（如年齡、性別和體重）來決定為患者開具哪種藥物。這些藥物作用於大腦中的多個分子靶點，包括位於神經元中的特殊分子，這些分子透過將鈉、鈣和鉀離子進出細胞來幫助神經元與其他神經元進行交流。
不幸的是，對於那些對現有藥物沒有反應的人來說，可能有效的新藥不會很快問世。“目前沒有任何主要的藥物正在研發中，”羅加夫斯基說。2013年，癲癇研究組織的一份聯合報告解釋說，“由於市場上已經充斥著[抗癲癇藥物]，許多製藥公司現在避免進行開發新化合物的昂貴事業。”
面對這個障礙，許多患者和家庭選擇進行自己的實驗。例如，近年來，隨著科羅拉多州和其他州批准將大麻用於醫療用途，德拉韋綜合徵患兒的父母開始給他們的兒子和女兒服用大麻二酚，這是一種植物的非精神活性成分，製成油。在網上的軼事報道和媒體報道中，一些家庭描述說，癲癇發作次數顯著減少。從那時起，一些關於大麻二酚的臨床研究也支援了其作為某些形式癲癇的有效治療方法的潛力。
2014年，英國製藥公司GW Pharmaceuticals獲得了美國食品和藥物管理局的特別許可，以測試其藥物版本的大麻二酚，名為Epidiolex。在最近一項於2016年9月完成的225名患者的試驗中，服用該藥物（以及其他癲癇藥物）的參與者將其持續性癲癇發作減少了42%，而服用安慰劑的參與者則減少了17%。
其他團體從歷史中汲取靈感，開發了一種營養方法來治療癲癇。所謂的生酮飲食（高脂肪和低碳水化合物）在20世紀20年代被廣泛用於減輕癲癇發作，尤其是在兒童中。最近的研究證實，它提供了一些抗癲癇發作的好處，儘管一項研究中90%的兒童發現這種飲食非常難吃，以至於他們最終放棄了它。
考慮到針對癲癇的新藥可能需要很長時間才能進行測試和批准，一些專家認為，更多患有頑固性癲癇的患者可以從手術技術的最新進展以及各種刺激神經元的方法中獲益，這些方法可以使神經元的行為不那麼不穩定。德文斯基估計，高達20%的此類患者是手術的候選人，因為他們的局灶性癲癇可以追溯到大腦中特定的且可透過手術接近的部位。
另一種已經存在了二十年的選擇包括一種大腦起搏器。其想法是透過刺激頸部的迷走神經來預防癲癇發作，透過連線到植入胸部的電池組的電極來實現。預先設定的微弱電流模式會覆蓋並平息大腦中的異常活動。一項2011年對74項涉及3300多名受試者的臨床試驗進行的薈萃分析發現，迷走神經刺激使50%的患者的癲癇發作減少了一半以上。
一種更新的裝置，NeuroPace的RNS系統，於2013年獲得FDA批准，它有一個神經刺激器，植入在頭骨中，在頭皮下。當它檢測到大腦中異常的電活動時，它會透過兩個電極傳送電荷，以停止甚至預防癲癇發作。根據德文斯基的說法，10%到15%的患有其他無法控制的癲癇的患者是該療法的潛在候選人；臨床試驗表明，在接受治療的組中，植入物在三到六年的隨訪後，平均可將癲癇發作減少高達66%。
與此同時，在實驗室裡，研究人員正在使用小鼠、果蠅、蠕蟲和計算機來開發新的和更好的動物癲癇模型，以加快藥物發現的速度。例如，2016年，佛羅里達大西洋大學和斯克裡普斯研究所的科學家首次在微小的蠕蟲線蟲中誘發了癲癇發作，線蟲只有302個腦細胞。然後，他們成功地用現有的抗癲癇藥物治療了這些生物，這表明蠕蟲可能成為測試新藥的快速有效的工具。
對於現在擁有自己旅行公司的理查德·肖恩來說，癲癇仍然是他生活的一部分。他不再癲癇發作，但還有一些事情困擾著他：“我有時會想，如果我從未經歷過大腦中的所有這些電活動，我會成為什麼樣的人。它如何改變了我？”
這是一個沒有答案的問題，是圍繞耐藥性癲癇的眾多未知數中的另一個未知數。但是像約翰·霍普金斯癲癇中心主任格雷戈裡·伯吉這樣的醫生，在面對這種疾病的無數謎團時，會盡力提供鼓勵：“我總是告訴我的病人，我們永不放棄。”