當被問及為什麼多吃水果和蔬菜可以改善健康時，許多人會指出這些食物中的抗氧化劑。這種 reasoning 是合乎邏輯的，因為癌症、心血管疾病和糖尿病等主要疾病都涉及由稱為自由基的化學物質引起的細胞損傷，而抗氧化劑可以中和自由基。
作為一名致力於瞭解大腦中哪裡出錯的神經科學家，我早就意識到自由基會破壞甚至殺死神經元。相反，我知道經常食用蔬菜、水果和其他被認為含有高水平抗氧化劑的植物性產品的人往往擁有更健康的大腦，並且不太可能患神經退行性疾病。但抗氧化劑的故事並不那麼簡單。
事實上，當在動物和人體對照試驗中進行嚴格評估時，維生素 C、E 和 A 等抗氧化劑未能預防或改善疾病。那麼水果和蔬菜是如何促進健康的呢？
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新興的答案與植物在數百萬年的進化過程中為保護自己免受害蟲侵害而演變出的策略密切相關。植物產生的苦味化學物質充當天然殺蟲劑。當我們食用植物性食物時，我們會攝入低水平的這些有毒化學物質，這會以與運動或長時間不進食幾乎相同的方式輕微地刺激身體中的細胞。細胞不會死亡——事實上，它們變得更強壯，因為它們對壓力的反應增強了它們適應更多壓力的能力。這種增強細胞彈性的過程稱為毒物興奮效應——越來越多的研究表明，這解釋了食用水果和蔬菜對健康的益處。瞭解毒物興奮效應的作用甚至可能為預防或治療一些最具破壞性的大腦疾病（包括阿爾茨海默病、帕金森病和中風）提供新的方法。
壓力是好事
我的同事和我收集了一些關於大腦中毒物興奮效應的資料，此前我們是以一種迂迴的方式進入這項工作的。在 1990 年代初期，我的團隊，當時在肯塔基大學桑德斯-布朗衰老中心，開始調查抗氧化劑是否可以為阿爾茨海默病提供治療。我們認為它們可能有所幫助，因為我們已經看到 β-澱粉樣蛋白——這種有害蛋白質會在阿爾茨海默病患者的大腦中過度積聚——在培養物中對腦細胞造成嚴重破壞，並且知道自由基參與了破壞過程。不幸的是，當在道格拉斯·R·加拉斯科和保羅·艾森（均在加利福尼亞大學聖地亞哥分校）領導的臨床試驗中在各個醫療中心進行測試時，高劑量的抗氧化劑對阿爾茨海默病患者沒有益處。然後，我們將工作重點轉移到一個看似不同的問題上，這意外地引導我們提出了一個關於為什麼食用植物性食物對大腦健康有益的新假設。
我們和其他人注意到，與生活方式相反的人相比，經常鍛鍊、攝入相對較少卡路里並經歷各種智力挑戰的人往往能夠保持更高水平的大腦功能。他們不太可能患阿爾茨海默病、帕金森病或中風。我們想知道飲食、鍛鍊和智力活動是否透過影響腦細胞中相同的分子過程來影響大腦功能和疾病易感性。
從 1999 年安娜多拉·布魯斯-凱勒（當時是我實驗室的博士後研究員，現在是路易斯安那州立大學彭寧頓生物醫學研究中心的教授）的一項研究開始，我們發現，隔日禁食飲食的大鼠大腦中的神經元對已知會導致模仿癲癇和亨廷頓舞蹈病症狀的神經毒素具有抵抗力，而正常餵養的動物則屈服於這些化學物質。此後不久，我被聘請擔任美國國家衰老研究所神經科學實驗室主任，我們在那裡的研究發現，隔日禁食還可以保護阿爾茨海默病、帕金森病和中風動物模型的大腦。
當我們努力瞭解禁食為什麼對大腦有益時，很明顯，神經元透過調動分子防禦機制來應對食物剝奪，以對抗自由基和 β-澱粉樣蛋白的積累。防禦系統需要產生稱為神經營養因子的蛋白質，例如腦源性神經營養因子 (BDNF)，這些因子對於神經元存活至關重要，以及增強能量有效利用並防止受損分子積累的蛋白質。
從進化的角度來看，間歇性禁食可能是有益的這一論證不應過於令人驚訝。它會產生輕微的壓力，使大腦進入一種以保護神經元為首要任務的狀態，這將使動物即使在食物短缺且動物必須消耗能量來尋找食物時也能以高水平運作。
我們對壓力對腦細胞的有益影響的興趣最終引導我們研究飲食中植物的神經學影響。我們在 1970 年代的期刊報道中被一種海藻神經毒素——紅藻氨酸所吸引，這種毒素能夠與腦細胞表面的受體結合並引起過度啟用，這些受體充當穀氨酸的停靠位點，穀氨酸是啟動神經元的主要訊號分子。
我們小組和其他人已經證明了穀氨酸在禁食和運動中的悖論效應。過度刺激受體會損害或破壞神經元。然而，適度啟用這些受體會開啟神經元中的化學途徑，該途徑在學習和記憶以及保護神經元方面起著至關重要的作用。這些發現開始引發一個問題，即水果和蔬菜中低水平的植物神經毒素是否可能透過在大腦細胞中誘導類似的輕微壓力而產生有益的健康影響。
“危險，威爾·羅賓遜！”
水果和蔬菜的健康益處是植物與小動物（主要是昆蟲）之間曠日持久的戰爭的無意結果，這些小動物一心想吃掉它們。為了作為個體和物種生存，它們必須開發出防止自身滅絕的方法。在數億年的進化歷史中，它們開始產生天然殺蟲劑。
這些化學物質通常不會殺死昆蟲：植物並不關心捕食者是否死亡；它只是希望它們離開並且不再回來。植物驅趕害蟲的一種常見方法是針對它們的神經系統。植物產生作用於昆蟲口器中稱為感器的神經元的化學物質，這些感器類似於人類舌頭中的味蕾細胞。來自這些細胞的訊號被傳輸到大腦，然後大腦決定是否食用該植物。
儘管昆蟲是植物最大的威脅，但我們早期的靈長類祖先也尋找方法來利用他們在熱帶森林中發現的根、葉和水果。植物變成了食物或藥物，但它們也可能引起噁心、嘔吐甚至死亡。
為了適應，我們開發了一個精密的警告系統，這讓我想起了老電視節目《迷失太空》中一個角色的行為，該節目講述了九歲的威爾·羅賓遜和他的家人穿越遙遠太陽系的冒險經歷。當羅賓遜一家降落在遙遠的星球上並探索其宇宙飛船周圍的地形時，他們的同伴，一個精密的機器人，會提醒他們注意潛在的危險。在 1968 年名為“偉大的蔬菜叛亂”的一集中，機器人警告他們注意致命植物的威脅。
就像那個機器人一樣，我們的警告系統會向我們的大腦發出有毒物質存在的警報。許多植物的苦味告訴我們不要吃太多難吃的葉子、根和水果，或者乾脆完全避免食用。兒童畢竟不想吃西蘭花似乎有一些天生的理由。對於昆蟲來說，有害化學物質有助於驅趕它們，但對於我們來說，它們可以作為限制攝入量的警告。
傳統治療師透過反覆試驗，有時甚至付出致命的代價才瞭解到，這些相同的植物具有重要的藥用價值。藥理學家、毒理學家和生物化學家現在正在證實，高劑量食用時有毒的植物化學物質可能是毒物興奮性的——也就是說，少量食用時它們可以提供健康益處。
當測量毒物興奮效應誘導物質的效果時，它們會產生科學家所說的雙相反應曲線。它可以在繪製效果相對於劑量的圖表上說明，並透過繪製一條追蹤倒 U 形的線來表示。效果線最初上升，表明食用少量或適量植物化學物質對健康有益。然後它逐漸下降，以說明隨著更多這些物質的消耗而出現的毒性。食用過多的巴西堅果會因微量元素硒的存在而導致肝臟和肺部中毒。然而，僅僅吃幾個就可以提供一種必需的營養素，這種營養素被納入一種可能有助於預防心臟病和癌症的酶中。這個例子說明了毒物興奮效應是如何起作用的，並將其與順勢療法區分開來，順勢療法聲稱，在沒有有效證據或合理的機制的情況下，少量導致疾病的物質可以治癒疾病。
誘導恰到好處/不太過分反應的化學物質似乎在植物界無處不在。馬薩諸塞大學阿默斯特分校的毒理學教授愛德華·J·卡拉布雷斯一生中的大部分時間都在鑑定導致毒物興奮效應的化學物質。他對生物學、毒理學和醫學領域的 10,000 多項已發表的研究進行了艱苦的、長達三十年的分析。該清單包括咖啡因、阿片類藥物和其他對大腦有影響的化合物。卡拉布雷斯建立了一個科學協會和一個專門研究毒物興奮效應的期刊。由於我們對細胞和生物體如何進化以應對多種型別的壓力以及為什麼這對人類健康很重要有著共同的興趣，因此我和他共同編輯了一本關於該主題的書。
一些科學家現在正在重新評估早期的實驗，這些實驗似乎表明水果和蔬菜中的抗氧化劑對大腦和整體健康有益。他們正在尋找毒物興奮效應是否可能是他們研究中報告的積極結果的原因。這項研究和其他工作似乎證實，植物化學物質引起的細胞壓力可能補充或在某些情況下超越抗氧化劑的貢獻。並非抗氧化劑已完全退出舞臺。相反，毒物興奮壓力引發的生化過程似乎控制著何時可以供腦細胞使用的抗氧化劑。
新的研究方向的一個例子來自加利福尼亞大學洛杉磯分校的神經科學家格雷戈裡·M·科爾，他在十多年前使用咖哩中的一種成分薑黃素進行了一項實驗，他認為這可能會導致阿爾茨海默病的治療方法。當基因工程改造為出現阿爾茨海默病病理體徵的小鼠食用薑黃素時，它們的大腦細胞因自由基造成的損傷減少，β-澱粉樣蛋白的積累也減少。起初，科爾認為薑黃素透過去除自由基起作用。然而，後來在我的實驗室和其他實驗室進行的實驗表明，薑黃素實際上會導致腦細胞產生輕微的壓力。壓力會觸發抗氧化酶的產生，從而抑制自由基和有毒蛋白質的積累。薑黃素對大腦的健康益處似乎是廣泛的。其他關於薑黃素的動物研究表明，它可能減少中風造成的損害，甚至可能有助於緩解抑鬱和焦慮。
咖哩中更多的成分可能對我們顱骨內的三磅器官有益。大蒜和辣椒都含有化學物質，可以開啟神經元外膜中的通道，讓鈣離子進入。這些通道的開啟會導致神經元中高於正常的電活動水平，這種壓力在動物模型中似乎可以保護細胞免受中風期間發生的過度活躍的影響。生活在廣泛食用大蒜或辣椒的國家/地區的人們往往隨著年齡的增長而保持出色的大腦功能，儘管這些植物化學物質還是他們飲食和生活方式的其他方面對此負責，仍有待觀察。
毒物興奮效應似乎在所有這些研究中都起作用——這種見解創造了自由基與抗氧化劑相互作用的日益複雜的圖景。薑黃素的功能不是直接中和自由基。相反，它會呼叫酶和其他後備部隊來防禦這些分子。這種精心同步的過程可以解釋為什麼抗氧化劑補充劑通常被證明無效甚至有害。
用補充劑給身體大量補充可能會抑制全身的自然壓力反應。在 2009 年的一項研究中，德國耶拿弗里德里希·席勒大學的研究人員及其同事表明，在一個月的鍛鍊和服用抗氧化劑補充劑後，一組男性的血糖調節和其他健康指標沒有改善，而僅鍛鍊的男性則受益。這意味著抗氧化劑補充劑實際上可能會透過阻礙毒物興奮效應來抵消鍛鍊的健康影響。
增強身體對植物化學物質抵抗力的生化途徑正變得越來越清晰。其中一個途徑涉及兩種蛋白質，稱為 Nrf2 和 Keap1，它們通常結合在細胞質中，即細胞核外部的區域。當暴露於植物化學物質（如薑黃素或西蘭花中的蘿蔔硫素）時，Keap1 會釋放 Nrf2，然後 Nrf2 進入細胞核。在那裡，它啟用編碼消除自由基的抗氧化酶的基因。蘿蔔硫素刺激 Nrf2 途徑以清除體內過量的自由基。在培養皿中，它可以保護眼睛中的細胞免受導致黃斑變性的紫外線損傷。
植物化學物質與 Nrf2 途徑之間的這種聯絡也激發了我自己的工作。大約七年前，我偶然發現了一本名為《昆蟲拒食劑》的書，作者是印度科學家、植物產生的天然殺蟲劑專家奧彭德·庫爾。庫爾編錄了 800 多種已從植物中分離出來並被證明可以阻止昆蟲以它們為食的化學物質。我的實驗室獲得了大約 50 種此類昆蟲拒食劑化學物質，並測試了它們啟用培養神經細胞中的一種或多種應激適應訊號通路的能力。幾種化學物質激活了 Nrf2 途徑，並表現出毒物興奮效應的經典雙相反應曲線特徵。特別有效的是一種名為 plumbagin 的化學物質，它存在於一種熱帶開花植物和黑胡桃中。我們發現 plumbagin 在減少中風小鼠模型的腦損傷和改善恢復預後方面非常有效。我們和其他人正在考慮的下一步是在人類患者身上測試神經保護化學物質，例如蘿蔔硫素和 plumbagin。
另一個關鍵的細胞防禦機制涉及稱為去乙醯化酶蛋白的一系列蛋白質。麻省理工學院的倫納德·瓜倫特發現，去乙醯化酶蛋白之一 SIRT1 可以延長酵母細胞的壽命，並在熱量限制延長壽命方面發揮關鍵作用。紅葡萄和葡萄酒中發現的白藜蘆醇似乎可以啟用 SIRT1，然後 SIRT1 會開啟介導毒物興奮效應的多種化學途徑。在動物研究中，白藜蘆醇可以保護大腦和脊髓免受某些型別中風中發生的血流中斷造成的損害。並非所有研究結果都是一致積極的。科學家仍然需要確定白藜蘆醇啟用的途徑之一是否實際上可能會加速某些神經元的死亡。
這些研究得到了其他研究的補充，這些研究表明，細胞中應激反應的時間對於細胞是否從中受益至關重要。正如劇烈運動——毒物興奮效應的另一個來源——需要與細胞生長和修復的休息期交替進行一樣，植物化學物質的消耗顯然也是如此。當食用水果和蔬菜時，身體會進入所謂的抗壓模式，其特徵是新蛋白質的產生總體減少，受損分子的去除增加以及細胞存活所需的蛋白質的產生增加。
細胞只能在這種狀態下持續一段時間，然後它們需要製造新的蛋白質用於其他目的，變得過度緊張並開始惡化。當壓力消除後，蛋白質合成增加，細胞生長並修復可能發生的分子損傷。對於神經元而言，細胞之間的新連線可以在恢復期形成。研究結果表明，食用水果和蔬菜或採取鍛鍊方案——然後是休息期——可以刺激位於大腦深處稱為海馬體的結構中的幹細胞產生新的神經元。然後，新神經元生長並與現有神經元形成連線，有效地提高了學習和記憶能力。在實踐中，晚上正常的睡眠時間可能足以讓細胞從白天鍛鍊或接觸植物化學物質中恢復過來。
來自牛黃清心元的藥物先導
毒物興奮效應可能為尋找新藥開闢道路——並可能解釋某些已批准藥物的機制。雪花蓮和雪滴花產生加蘭他敏，這是一種可以透過增加突觸（神經元之間的連線點）中的腦訊號分子乙醯膽鹼的水平來改善記憶力的化學物質。加蘭他敏現在是一種處方藥，對阿爾茨海默病症狀有輕微的益處，它會在神經元中產生輕微的壓力，這似乎可以保護它們免受神經退行性變的影響，同時提高它們使用化學和電訊號與其他神經元交流的能力。
毒物興奮性藥物的新線索可能來自深入研究草藥的傳說。傳統韓國藥典中用於治療中風的牛黃清心元可能透過誘導應激反應來保護神經元，從而產生諸如 Bcl-xl 等蛋白質，這些蛋白質可以防止細胞死亡。來自致幻植物的化學物質也可能提供線索；當在受控臨床環境中以適度劑量給藥時，它們已顯示出治療焦慮、抑鬱和藥物成癮的希望。
毒物興奮效應的概念並非沒有爭議。一些研究人員質疑科學家是否開發出足夠的方法來區分有益效果何時結束以及毒性效果何時開始。毒性反應開始的確切閾值可能因人而異，這使得難以將毒物興奮效應作為藥物治療的基礎。當基本概念擴充套件到電離輻射（例如 X 射線）時，也會產生懷疑，對於電離輻射，已證明低劑量對健康的實驗動物具有有益效果。然而，各種科學諮詢機構已經拒絕將輻射視為對人類不安全，即使在最低水平也是如此。
評估毒物興奮效應的潛在健康益處將需要仔細的隨機臨床試驗，因為許多草藥的營銷都對其功效提出了未經證實的說法。國家補充和綜合健康中心於 1998 年成立，部分目的是幫助資助對此類化合物的研究。
這些挑戰不應排除繼續對毒物興奮效應進行研究。誘導細胞應激的植物化學物質可能比傳統藥物更具優勢，傳統藥物會透過破壞神經細胞的正常功能而引起副作用。地西泮（安定）以減少焦慮的方式作用於腦細胞，但也會引起嗜睡。該藥物會關閉神經迴路，並且該回路會一直關閉，直到藥物的作用消退。在適當的劑量下，依賴毒物興奮效應的藥物不會對迴路活動產生不利影響，因此預計副作用會更少。
包括我自己的實驗室在內的一些實驗室正在尋求開發毒物興奮性藥物，並在基因工程改造為模仿人類多種神經退行性疾病的動物身上產生了令人鼓舞的結果。早期研究表明，這些藥物可以保護神經細胞免於死亡，並且這些細胞變得更能抵抗自由基和分子損傷的衝擊，而自由基和分子損傷會在大腦中造成嚴重破壞。也許蘋果皮、核桃和咖哩粉將成為徹底改變腦部疾病治療方法的新一代藥物的原材料。