去年，阿片類藥物過量致死人數接近 5 萬，估計有 200 萬美國人成癮，阿片類藥物危機在美國持續肆虐。這一資料必須與另一個數據形成對比：2500 萬美國人每天遭受慢性疼痛，除了阿片類藥物外，幾乎沒有其他治療選擇。
嗎啡和奧施康定等阿片類藥物仍然被認為是緩解疼痛的黃金標準。但人們已經殘酷地認識到，阿片類藥物具有危險的副作用，包括身體依賴性、成癮以及呼吸受損，而呼吸受損常常會導致過量服用死亡。長期以來，研究人員一直在尋找一種能夠緩解疼痛而又不會造成如此沉重代價的藥物，但迄今為止成果寥寥。
現在，《科學轉化醫學》雜誌上發表的一項猴子研究表明，一種新型阿片類藥物滿足了藥物開發商願望清單上的所有標準。研究結果甚至表明，這種新化合物不僅不會引起成癮，反而可能用於抑制成癮和疼痛。這項研究由維克森林大學的研究員梅川（霍爾頓）·柯和加利福尼亞州阿斯利康治療公司創始人、醫學化學家努魯萊恩·扎韋裡領導。“他們在這裡取得了一些非常重要的成就，”位於加利福尼亞州戴維斯的製藥顧問威廉·施密特說，他沒有參與這項工作。“我認為具有這些特性的化合物向前發展的機會很高，而且同時非常令人興奮。”
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阿片類藥物透過作用於遍佈神經系統的四種阿片受體來緩解疼痛。μ阿片受體主要負責阿片類藥物的鎮痛作用以及副作用。δ阿片受體和κ阿片受體也可以調節疼痛訊號，但它們也帶有自身的副作用。第四種受體，稱為傷害感受素/孤啡肽 FQ 肽 (NOP) 受體，是 20 世紀 90 年代相對較晚才被發現的，研究人員仍在研究其工作原理。
對 NOP 的研究表明，它在齧齒動物身上也具有鎮痛作用——但似乎沒有與 μ 受體啟用相關的副作用。當這兩個受體相互作用時，會帶來額外的好處。新化合物 AT-121 的靈感來自於柯發現，透過啟用 NOP，他可以增強 μ 受體的鎮痛作用。“我們假設，如果我們能找到一種同時啟用這兩種受體的單一分子，NOP 就可以增強 μ 的鎮痛作用並調節濫用潛力，”他說。
研究人員在恆河猴身上研究了 AT-121 的作用，這些測試通常用於將新的止痛藥候選藥物與嗎啡等阿片類藥物進行比較。猴子被訓練成將尾巴浸泡在熱水中，它們通常只能忍受幾秒鐘。注射 AT-121 後，它們將尾巴在熱水中浸泡長達 20 秒，表明具有強大的鎮痛效果。在猴子的尾巴用辣椒素（使辣椒變辣的成分）處理後，它們產生了疼痛過敏，使它們對熱水的耐受性更差。但在接受 AT-121 後，它們可以將尾巴在水中浸泡的時間比預期的要長得多。
即使在較高劑量下，AT-121 也沒有引起使大多數阿片類藥物如此危險的副作用——呼吸和心率抑制、瘙癢和身體依賴性（停止使用會導致戒斷症狀）。即使在多次給藥後，AT-121 仍保持其鎮痛效果，而大多數阿片類藥物需要隨著時間的推移增加劑量才能達到止痛效果。
為了測試該化合物的成癮潛力，研究人員允許猴子自行給藥各種藥物。對於瑞芬太尼、強效阿片類藥物或可卡因，猴子會反覆按壓槓桿以接受越來越多的藥物劑量，這是獎勵性物質的標誌。相比之下，猴子按壓槓桿以接受 AT-121 的速率與注射生理鹽水溶液相似，表明該藥物沒有獎勵性。
更令人驚訝的是，預先使用 AT-121 減少了猴子按壓槓桿以獲得奧施康定（一種廣泛使用且高度成癮的阿片類藥物）的行為。這表明 AT-121 可以降低其他阿片類藥物的成癮性。“同時具有鎮痛作用和缺乏 μ 受體相關副作用，以及阻斷奧施康定的欣快作用的能力——這是獨一無二的，”施密特說。
“它提供了非常有效的止痛效果，沒有獎勵作用，並且抑制了奧施康定的成癮潛力，”扎韋裡說。“這表明它可以替代處方止痛阿片類藥物，並且實際上可以給成癮者服用。”
透過啟用多種阿片受體來巧妙地緩解疼痛的概念並不新鮮。例如，一種名為西布拉多爾的藥物也同時啟用 NOP 和 μ 阿片受體，並且正在進行多種疼痛病症的臨床試驗，但該藥物可能仍然會上癮。
幾乎沒有證據表明傳統阿片類藥物能為慢性疼痛患者帶來益處，這種藥物也可能不會。施密特說，該藥物作用的時間，“非常適合急性、術後疼痛。它可能具有在醫院使用的理想特性，但對於更廣泛地用作非成癮性慢性疼痛藥物，您需要一種作用時間更長的口服藥物。”