2000 年，揚·範·德爾森被他創造出的外表衰老的轉基因小鼠弄糊塗了。這些小鼠並沒有像預期的那樣長出腫瘤，而是患上了一種奇怪的疾病。到了三個月大時，它們的皮毛變得稀疏，眼睛也因白內障而變得渾濁。他花了數年才弄清楚原因：這些小鼠正在迅速衰老，它們的體內充斥著一種奇怪的細胞，這種細胞不分裂，但也不會死亡。
這讓範·德爾森和他在明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的同事們有了一個想法：殺死小鼠體內的這些“殭屍”細胞能否延緩它們過早進入衰老？答案是肯定的。在 2011 年的一項研究中，該團隊發現，消除這些“衰老”細胞可以阻止許多衰老帶來的損害。這一發現引發了一系列類似的研究結果。自那以來的七年裡，數十項實驗證實，衰老細胞會在衰老器官中積累，而消除這些細胞可以減輕甚至預防某些疾病（見“變成不死生物”）。僅在今年，清除小鼠體內的這些細胞已被證明可以恢復體能、毛髮密度和腎功能。它還改善了肺部疾病，甚至修復了受損的軟骨。在 2016 年的一項研究中，它似乎延長了正常衰老小鼠的壽命。
“僅僅透過清除衰老細胞，就可以刺激新組織的產生，”軟骨論文的主要作者、馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學的生物醫學工程師詹妮弗·伊利瑟夫說。她說，這會啟動組織的一些自然修復機制。
關於支援科學新聞
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。購買訂閱有助於確保有關當今世界發現和塑造我們世界的重大故事的未來。
這種抗衰老現象是關於衰老細胞研究中一個意想不到的轉折，衰老細胞是一種常見的、不分裂的細胞型別，最早在五十多年前被描述。當一個細胞進入衰老狀態時——幾乎所有細胞都有可能這樣做——它會停止複製自身，開始大量分泌數百種蛋白質，並全力加速抗死亡途徑。一個衰老細胞處於其暮年：不完全死亡，但也不像其巔峰時期那樣分裂。
現在，生物技術和製藥公司熱衷於測試能殺死衰老細胞的藥物——稱為衰老細胞清除劑——希望能夠扭轉或至少延緩衰老帶來的損害。範·德爾森聯合創立的位於加利福尼亞州舊金山的 Unity 生物技術公司計劃在未來兩年半內進行多項臨床試驗，治療患有骨關節炎、眼病和肺病的人。在梅奧診所，參加了 2011 年研究的老年病學家詹姆斯·柯克蘭正謹慎地開始一些小型概念驗證試驗，用衰老細胞清除藥物對抗一系列與年齡相關的疾病。“我晚上都睡不著覺，因為這些東西在小鼠或大鼠身上總是看起來不錯，但當你用到人身上時，你就會碰壁，”柯克蘭說。
沒有任何其他抗衰老靈藥能越過那堵牆，這有幾個很好的原因。要獲得測量健康壽命增加的臨床試驗的資金幾乎是不可能的。即使作為一個概念，衰老也是難以捉摸的。美國食品和藥物管理局並未將其列為需要治療的疾病。
儘管如此，如果任何一項試驗能提供“一絲人體療效”，Unity 的總裁內德·大衛說，就會有巨大的推動力來開發治療方法，並更好地理解衰老的根本過程。其他研究這一過程的研究人員正在密切關注。紐約市阿爾伯特·愛因斯坦醫學院衰老研究所所長尼爾·巴茲萊說，衰老細胞清除劑“絕對已經準備好”進行臨床試驗。“我認為衰老細胞清除劑是可能很快出現並對老年人有效的藥物，甚至在未來幾年內。”
資料來源：《自然》，2017 年 10 月 24 日，doi:10.1038/550448a
陰暗面
當微生物學家倫納德·海弗裡克和保羅·穆爾黑德於 1961 年創造了“衰老”一詞時，他們認為它代表了細胞水平上的衰老。但是當時對衰老的研究很少，海弗裡克回憶說，人們因為他做出的觀察而稱他為白痴。這個想法被忽視了幾十年。
雖然許多細胞會自行死亡，但所有分裂的體細胞（生殖細胞除外）都有經歷衰老的能力。但是，很長一段時間以來，這些暮年細胞只是一種好奇，西班牙巴塞羅那生物醫學研究所的曼努埃爾·塞拉諾說，他研究衰老已經超過 25 年了。“我們不確定它們是否在做一些重要的事情。”儘管衰老細胞自身喪失了複製能力，但它們仍然保持代謝活性，通常會繼續執行基本的細胞功能。
到 2000 年代中期，衰老主要被理解為阻止受損細胞生長以抑制腫瘤的一種方式。今天，研究人員繼續研究衰老是如何在發育和疾病中產生的。他們知道，當一個細胞發生突變或受傷時，它通常會停止分裂——以避免將這種損傷傳遞給子細胞。在胎盤和胚胎中也發現了衰老細胞，它們似乎在被其他細胞清除之前引導臨時結構的形成。
但不久之後，研究人員就發現了分子生物學家朱迪思·坎皮西所說的衰老的“陰暗面”。2008 年，包括坎皮西在內的三個研究小組在加利福尼亞州諾瓦託的巴克衰老研究所揭示，衰老細胞會分泌大量的分子——包括細胞因子、生長因子和蛋白酶——這些分子會影響附近細胞的功能並引起區域性炎症。坎皮西的研究小組將這種活動描述為細胞的衰老相關分泌表型，或 SASP。在她最近未發表的工作中，她的團隊確定了數百種參與 SASP 的蛋白質。
塞拉諾說，在年輕健康的組織中，這些分泌物可能是修復過程的一部分，受損細胞透過這種方式刺激附近組織的修復，併發出求救訊號，促使免疫系統消除它們。然而，在某個時刻，衰老細胞開始積累——這個過程與骨關節炎（關節的慢性炎症）和動脈粥樣硬化（動脈硬化）等問題有關。沒有人能確定這種情況何時或為什麼會發生。有人認為，隨著時間的推移，免疫系統會停止對這些細胞做出反應。
令人驚訝的是，衰老細胞在每個組織中略有不同。它們分泌不同的細胞因子，表達不同的細胞外蛋白質，並使用不同的策略來避免死亡。這種令人難以置信的多樣性使得實驗室難以檢測和視覺化衰老細胞。“對於衰老細胞，沒有任何明確的定義。沒有。就這麼簡單，”坎皮西說。
事實上，即使是衰老細胞的決定性特徵——它不分裂——也不是鐵定的。例如，在化療後，細胞需要長達兩週的時間才能變得衰老，然後在稍後的某個時刻恢復到增殖的癌狀態，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的藥理學家海莉·麥克戴德說。為了支援這一觀點，一個大型研究人員合作組織今年發現，在皮膚癌和乳腺癌的小鼠模型中，在化療後立即移除衰老細胞可以降低癌症擴散的可能性。
缺乏通用特徵使得難以清點衰老細胞。研究人員必須使用大量標記物在組織中搜索它們，這使得這項工作既費力又昂貴，範·德爾森說。一種通用的衰老標記物將使這項工作容易得多——但研究人員不知道任何可以標記的特定蛋白質或可以識別的過程。“我敢肯定我們永遠不會找到一種衰老特異性標記物，”坎皮西補充說。“我敢用一瓶好酒來打賭。”
然而，今年早些時候，一個研究小組確實開發出了一種計算組織中這些細胞數量的方法。以色列雷霍沃特魏茨曼科學研究所的瓦萊裡·克里扎諾夫斯基和他的同事對組織中衰老的分子標記物進行了染色，並對其進行成像，以分析小鼠腫瘤和衰老組織中衰老細胞的數量。“實際發現的細胞比我預期的要多得多，”克里扎諾夫斯基說。在幼鼠中，任何給定器官中衰老細胞的比例都不超過 1%。然而，在兩歲大的小鼠中，一些器官中多達 20% 的細胞是衰老的。
但這些難以捉摸的暮年細胞也有好處：它們可能很難找到，但很容易殺死。
清除舊細胞
2011 年 11 月，在一次三個小時的飛行中，大衛閱讀了範·德爾森和柯克蘭剛剛發表的關於消除殭屍細胞的論文。然後他又讀了一遍，然後是第三遍。大衛回憶說，這個想法“如此簡單而美好”。“它幾乎是詩意的。”當航班降落時，這位連續創業的生物技術企業家大衛立即給範·德爾森打了電話，並在 72 小時內說服他會面討論成立一家抗衰老公司。
柯克蘭與加利福尼亞州拉霍亞的桑福德·伯納姆醫學研究所的合作者最初嘗試了一種高通量篩選，以快速識別出能殺死衰老細胞的化合物。但柯克蘭回憶說，他們發現要判斷一種藥物是影響分裂細胞還是不分裂細胞是“一項艱鉅的任務”。在幾次嘗試失敗後，他採取了另一種方法。
衰老細胞依賴於保護機制以在“不死”狀態下生存，因此柯克蘭與來自佛羅里達州朱庇特的斯克裡普斯研究所的勞拉·尼登霍弗和其他人合作，開始尋找這些機制。他們確定了六種阻止細胞死亡的訊號通路，衰老細胞會啟用這些通路以求生存。
然後，就只是找到能夠破壞這些通路的化合物。2015 年初，該團隊確定了首批衰老細胞清除劑：一種獲得 FDA 批准的化療藥物達沙替尼，它可以消除已經衰老的人類脂肪細胞祖細胞；以及一種植物來源的保健食品補充劑槲皮素，它可以靶向衰老的人類內皮細胞以及其他細胞型別。兩者的組合——它們一起使用效果更好——可以緩解小鼠身上的一系列與年齡相關的疾病。
十個月後，位於小石城的阿肯色大學醫學科學系的周道宏和他的同事們確定了一種現在稱為 navitoclax 的衰老細胞清除化合物，它可以抑制 BCL-2 家族中的兩種蛋白質，這些蛋白質通常可以幫助細胞存活。柯克蘭的實驗室和克里扎諾夫斯基的實驗室在幾周內報告了類似的發現。
到目前為止，文獻中已經描述了 14 種衰老細胞清除劑，包括小分子、抗體，以及今年 3 月一種可以啟用細胞死亡途徑的肽，它可以使衰老小鼠恢復光澤的毛髮和身體機能。
到目前為止，每種衰老細胞清除劑都會殺死特定型別的衰老細胞。因此，要靶向衰老的各種疾病，就需要多種型別的衰老細胞清除劑。尼登霍弗說：“這將使這項工作變得困難：每種衰老細胞可能有不同的保護自身的方式，因此我們必須找到藥物組合才能將它們全部清除。”Unity 維護著一個大型圖譜，記錄哪些衰老細胞與哪些疾病相關聯；給定型別細胞特有的任何弱點，以及如何利用這些缺陷；以及為特定組織構建合適藥物所需的化學物質。大衛說，毫無疑問，對於不同的適應症，需要開發不同型別的藥物。“在完美的世界裡，你不必這樣做。但可悲的是，生物學並沒有收到這份備忘錄。”
儘管面臨諸多挑戰，衰老細胞清除藥物仍具有幾個吸引人的優點。可能只需要定期（例如，每年一次）清除衰老細胞，即可預防或延緩疾病。因此，藥物在體內停留的時間很短。這種“快打快跑”的給藥方式可以減少副作用的發生，人們可以在健康狀況良好時服用這些藥物。Unity計劃將化合物直接注射到患病組織中，例如骨關節炎患者的膝關節，或者年齡相關性黃斑變性患者的眼後部。
與癌症不同，癌症中單個殘留細胞就可能引發新的腫瘤，而清除衰老細胞不需要殺死組織中的每一個衰老細胞：小鼠研究表明，清除大部分衰老細胞就足以產生效果。最後，衰老細胞清除藥物只會清除已經存在的衰老細胞，而不會阻止未來這些細胞的形成，這意味著衰老可以繼續在體內發揮其原有的腫瘤抑制作用。
這些優勢並沒有讓所有人信服衰老細胞清除藥物的效力。在首次發現衰老細胞近60年後，海弗利克現在認為，衰老是一個不可避免的生物物理過程，無法透過消除衰老細胞來改變。“自有人類記載以來，干預衰老過程的努力就一直在進行，”海弗利克說。“而且我們知道沒有任何東西——沒有任何東西——被證明可以干預衰老過程。”
衰老細胞清除藥物的支持者們則更加樂觀，他們受到最近研究結果的鼓舞。去年，範·德爾森的實驗室不僅對超齡小鼠進行了測試，還表明在正常衰老的小鼠中清除衰老細胞 延緩了與衰老相關的器官（包括腎臟和心臟）的衰退。而且，令所有抗衰老愛好者欣喜的是，它將動物的平均壽命延長了約25%。
柯克蘭估計，小鼠研究的成功結果已經吸引了七八家公司進入該領域。在梅奧診所，一項臨床試驗已經開始，將達沙替尼和槲皮素聯合使用，對抗慢性腎病。柯克蘭計劃嘗試其他衰老細胞清除藥物來對抗不同的年齡相關疾病。“我們希望在試驗中使用多組藥物，並研究多種疾病，”他說。
大衛說，如果消除人類的衰老細胞確實能改善與年齡相關的疾病，研究人員將致力於開發更廣泛的抗衰老療法。與此同時，該領域的研究人員堅持認為，在人類完成適當的安全性測試之前，任何人都不應服用這些藥物。在齧齒動物中，衰老細胞清除化合物已被證明會延緩傷口癒合，並且可能存在其他副作用。“這太危險了，”柯克蘭說。
範·德爾森說，繼續解答基本的生物學問題是該領域 取得成功的最佳途徑。“只有這樣，我們才能真正瞭解衰老是什麼，以及如何以明智的方式干預它。”
本文經授權轉載，首次發表於2017年10月24日。