蛋白質誕生時就像一串串珠子。然後，正如左側的計算機模擬所示，它們瞬間摺疊成複雜的模式，使其成為大腦、血液、肱二頭肌和骨骼。
但有時摺疊過程中會出錯。其中一個結果是導致像阿爾茨海默病和“瘋牛病”這樣的致殘疾病。它們還會引起呼吸和運動功能障礙，因為蛋白質功能無法完全發揮。然而，直到現在，生物物理學家也只能猜測發生了什麼。
問題在於，即使是超級計算機也無法勝任描述多個蛋白質分子之間相互作用的巨大計算任務。事實上，直到麻省理工學院的喬納森·金最近與桑迪亞國家實驗室計算生物學專案的研究員索林·伊斯特萊爾合作進行這項研究之前，還沒有人設計出一種計算機演算法來模擬僅兩個蛋白質分子之間的相互作用。
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“索林所做的是說，‘如果碰撞很重要，我會讓一對字串在空間中移動並相互碰撞。’ 他很快發現了先前模擬中不存在的摺疊特性，”金說，他是“溼”實驗室實驗的先驅，旨在揭示蛋白質錯誤摺疊機制。一篇描述這項工作的論文將於今年春天在《計算生物學雜誌》上發表。
使用由伊斯特萊爾和麻省理工學院研究生羅素·施瓦茨開發的模型，研究人員在數百萬次的計算機試驗中跟蹤了兩個高度簡化的蛋白質在網格上的相互作用。他們發現，正是蛋白質中親水性分子看似隨機的定位阻止了疏水性分子（疏水性分子具有主要的摺疊力）與其他蛋白質結合。
在阿爾茨海默病和其他基於蛋白質的疾病中，來自一個蛋白質的氨基酸與第二個蛋白質上的氨基酸連線，而不是等待與其自身鏈上的氨基酸連線。這種蛋白質“通姦”發生在每個蛋白質經歷一系列中間摺疊步驟時，導致蛋白質彼此粘連成惰性團塊。
研究人員發現，在水溶液中，氨基酸通常與其自身鏈中的其他氨基酸連線，這是因為疏水性氨基酸分子以隨機的方式散佈在同一蛋白質上的親水性氨基酸分子之間。疏水性分子的作用阻止了疏水性分子與其他鏈上的對應物結合，親水性分子在相鄰的疏水性分子周圍形成小的保護口袋。這些口袋需要另一個蛋白質具有完全正確的形狀，才能將相應的氨基酸注入保護者建立的微小海岸邊界。這種情況很少發生。
“我們的蒙特卡洛[統計]模擬揭示了摺疊和聚集之間的動力學競爭是如何被‘良好’序列的內建抗聚集保護機制解決的，這歸因於它們疏水-親水的模式，”伊斯特萊爾說。“這使它們能夠逃脫錯誤摺疊的陷阱，並朝著假設的真實蛋白質發生的‘快速通道’摺疊方向移動”。
這些結果將幫助實驗室科學家瞭解不完全摺疊發生的機制，以便預防它們。“這是邁向成功的蛋白質工程的一步，”伊斯特萊爾說。“它為我們提供了第一個線索，說明如何設計實驗室蛋白質的序列，使其能夠在基本但複雜的摺疊過程中存活下來。”