長期以來，胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇阿·貝爾蒙特一直對青蛙、魚類和蠑螈著迷，特別是它們再生失去肢體的能力。他花費了數十年時間，先在歐洲，然後在美國的索爾克研究所，追蹤使這些動物能夠再生腿和鰭以及其他器官的遺傳和發育步驟。但他最新的研究專案更多地關注哺乳動物——特別是人類、豬、牛和綿羊。在早期理解再生的工作基礎上，伊斯皮蘇阿·貝爾蒙特正在誘導人類組織在動物胚胎內生長。結果就是所謂的嵌合體胚胎——以希臘神話中的嵌合獸命名，這種神獸一部分是獅子，一部分是山羊，還有一點蛇的成分。
創造人-動物嵌合體胚胎存在許多技術挑戰，第一次成功的實驗——在小鼠身上——僅在兩年前進行。到目前為止，還沒有關於嵌合體牲畜的科學論文發表，因此我們沒有關於大型動物工作的很多細節。但是，隨著關於一些初步結果的訊息傳開，美國國立衛生研究院在去年秋天相當突然地決定不資助此類研究——至少目前是這樣。
一個遙遠的未來應用可能是能夠在豬和其他家畜體內培育人類心臟、腎臟和其他器官，以緩解移植供體短缺的問題。然而，研究人員仍然需要了解許多基礎發育生物學知識，才能兌現這一承諾。
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以下是我對伊斯皮蘇阿·貝爾蒙特博士進行的電話採訪的編輯摘錄
大眾科學： 為什麼現在會發生這種情況？
胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇阿·貝爾蒙特 (JCIB)： 在過去的 15 年裡，科學家們或多或少地嘗試教育胚胎幹細胞，以及後來的誘導多能幹細胞，使其成為構成身體的不同細胞型別。已經取得了很多很多的巨大進步和進展，但現實是，到今天為止，還沒有任何東西轉化為臨床實踐。主要問題是，我們所有科學家在培養皿中生成的細胞都不是功能性的，它們之所以不具有功能性，是因為它們不夠成熟，所以它們沒有達到教育的最後階段，可以這麼說。我們不知道在培養皿中新增什麼才能使它們成為完全功能性和完全成熟的細胞。
科學需要很長時間，這意味著我們將逐漸更多地瞭解，這主要基於發育生物學領域的發現，即在培養皿中新增什麼才能使這些細胞成熟。但這就像一個反覆試驗的實驗。我們新增 ABC，並希望我們能得到一些東西。因此，這可能需要一年或可能需要 10 年的時間。我們真的不知道。
因此，沿著同樣的思路，可能還有其他方法來嘗試再生人體因疾病或衰老而失去的細胞。其中一種方法是觀察其他動物通常具有再生身體的能力。比如斑馬魚、蠑螈等等。它們與我們在實驗室中擁有的培養皿之間的主要區別在於微環境。因此，這些細胞再生的環境設定在體內與體外非常不同。我們無法重新創造那種微環境，那些環境線索。而這些動物可以。
想法由此而來。所以通常胚胎知道如何生成不同的細胞和組織，99% 的情況下嬰兒是完美的。那麼，為什麼我們不將人類胚胎幹細胞放入動物胚胎中，讓動物為我們完成這項工作——因為我們不知道——而且微環境就在那裡？可能動物將能夠採用這些細胞，並像對待它們自己的細胞一樣引導和教育這些細胞。這主要是這個概念——擁有一個宿主，一個體內宿主，而不是一個培養皿來教育細胞成為我們想要的任何東西。
現在，我不認為這會很容易。我讀過很多很多評論，甚至報道說我們很快就會在動物體內培育出人類。我認為我們離那還很遠，因為直到幾個月前，還沒有任何出版物可以證明人類細胞可以在另一種動物的囊胚內生長。
我們一直在研究的所有這些多能幹細胞系，沒有人能夠整合到小鼠胚胎的囊胚中。這意味著我們真的還很遙遠。就在最近幾個月，我們小組和另一個小組才能夠展示第一個例子，即人類細胞可以定殖另一個物種的早期胚胎。
大眾科學： 那麼，如果幹細胞沒有定殖新的胚胎，它們是否只是在退化和消失？
JCIB： 是的。所以你把它們[細胞]放進去，有一件事很重要…… 我該如何解釋呢？ 假設你有一條高速公路，上面有很多汽車在行駛，然後你有一個入口，一輛新車想要進入這條高速公路，它必須以特定的速度，在特定的位置進入——在右邊而不是在左邊——而且它必須與速度以及這條高速公路上正在發生的事情同步。因此，我們現在擁有的多能細胞就是那輛正在進入高速公路的汽車，而高速公路是胚胎髮育，其中有許多汽車和許多細胞去往不同的地方。
因此，我們真的需要有一種細胞，它具有以正確的速度行駛的特性，知道如何解釋這條高速公路中的訊號等等。否則，就會發生事故。事故就是當我們把這些細胞放進去時，要麼細胞死亡，要麼胚胎死亡——兩者之一會發生。所以如果你放入很多細胞，那會在高速公路上造成混亂，胚胎就會被重新吸收，無法發育。或者如果你放的細胞不多，就像其他細胞不在乎一樣，它們只是把它們放在一邊，然後它們就死了。
因此，必須是一個真正的編舞過程才能使細胞整合。為此，你需要擁有正確的細胞型別。在實驗室裡，我們一直在獲得胚胎幹細胞，但我們真的不知道它們處於發育的哪個階段。它們可能非常早期。它們可能非常晚期。因此，我們需要找到合適的細胞，在合適的時間放入，使其與胚胎相匹配——我們放入細胞的階段。
大眾科學： 那麼，您是否添加了某些生長因子或其他東西到細胞中？
JCIB： 是的。我們現在一直在開發新的培養基，新的條件來培養不同的細胞型別。事實上，我們現在有一篇論文即將發表，它表明我們不僅可以生成胚胎的所有細胞型別，而且這些細胞還可以生成胎盤，這是擁有活生物體的另一個必要部分。你可以生成所有細胞，但如果你不生成胎盤，什麼都不會發生。這是透過改變培養基的成分來實現的。
現在，即使你把細胞放在那裡，它們是完美的並且整合了，它們會去哪裡？ 通常，它們只會隨機地去心臟、肝臟，並形成許多不同器官的嵌合體。我不知道這是否有用。因為我們想要創造的是動物體內的器官，然後可以取出並用於移植。因此，你需要在那個胚胎中施展一個技巧。現在最合乎邏輯的技巧是嘗試從宿主胚胎中消除你想要創造的細胞，你想要創造的器官或組織。
因此，如果你想創造一個胰腺，你首先必須從該胚胎中消除胰腺，這樣人類細胞通常會去任何地方，但如果那裡沒有胰腺，胚胎就會試圖彌補胰腺的缺失，並且可能會引導細胞去胰腺的位置，然後製造一個人類胰腺。那麼這怎麼可能呢？
在過去一年中，正如你所知，基因編輯技術已經取得了很大進展，我們現在可以編輯許多動物的基因組，包括豬，我們現在正在考慮將豬作為人類細胞的宿主動物。因此，我們可以從豬基因中消除形成特定器官的關鍵基因。例如，消除一個特定的基因——PDX1——會消除胰腺的形成。因此，如果我們對這些豬進行基因編輯並消除胰腺，同時我們將人類細胞放入該胚胎中，那麼細胞可能會去任何地方，但它們會傾向於去需要它們的地方。否則它們將不會發育。這就是我們用來在另一種動物體內生成人類細胞的另一個技巧。
那麼我們現在在哪裡呢？ 現在我們一直在小鼠和大鼠之間進行這項工作，看看——它們是非常接近的動物物種，並且它們的發育時間相同——直到胚胎最終發育並出生需要三週時間。實驗結果非常壯觀。你從老鼠胚胎中消除胰腺基因，注射大鼠細胞，你就會得到一隻帶有大鼠胰腺的小鼠。或者你得到一隻帶有大鼠眼睛的小鼠等等。我們一直在尋找不同器官的不同基因。
有了這個想法，我們認為。“太棒了，這行得通。現在我們需要進行更復雜的實驗。” 人類和豬非常不同。它們已經進化分離了數百萬年。它們的妊娠期不同。這意味著汽車和高速公路的定時和同步將是一個主要挑戰。如果你把一個細胞放在那裡，它的速度和增殖速率與宿主不同。宿主需要三個月才能發育出一個完整的胚胎，而人類細胞需要九個月。所以這也是一個問題。
這就是我們所處的位置。我們已經開始進行第一次實驗，幸運的是，我們看到人類細胞整合到豬胚胎中，不僅在豬胚胎中，我們還在牛和綿羊胚胎中看到了，所以這進展順利。我們現在正在努力理解它們會去哪裡，什麼時候是放入它們的合適時機？
另一種方法是我們所說的細胞競爭。因此，生物學中存在一種現象，即某些細胞比其他細胞更適合定殖特定環境。這與某些基因的表達有關。事實上，這些基因也與癌症有關。癌細胞過度表達這些基因，它們可以定殖許多正常細胞無法定殖的其他環境，並形成腫瘤。
因此，根據我們從該領域獲得的資訊，我們正在賦予人類細胞更強的能力來定殖胚胎，因為胚胎通常不喜歡擁有非自身細胞，可以這麼說。因此，我們需要嘗試彌補這一點，這就是細胞競爭的作用。這是一個現在非常有趣的研究領域，因為它也可能對癌症領域產生影響，這就是我們現在更關注的地方，試圖瞭解一個通常在定殖另一個物種的胚胎中遇到麻煩的細胞，如何才能擁有更好的能力這樣做？
大眾科學： 那麼，這是非常非常基礎的生物學？
JCIB： 我覺得現在對我們可以用這個做什麼有點誇大其詞了。如果你在網際網路上搜索，你會看到人類和動物之間嵌合體的影像。我覺得這有點誇張。確實，在大鼠和小鼠之間效果非常好——只是我告訴你的這個實驗方案。僅僅在幾個月前，我們才能夠將人類細胞放入另一種動物體內。在這種情況下，在小鼠體內，並意識到它們可以分化成三個胚層。三個胚層是中胚層、外胚層和內胚層，它們將產生 250 多種不同的細胞型別。因此，我認為這是一項重大的成就。但是從那裡開始，夢想它們將產生一個功能性結構，我認為我們需要時間和大量的運氣。
因此，我們仍然需要進行大量的基礎研究。這當然是我自己的感覺。還有其他人認為我們明天就會創造出人體器官。我希望我錯了，他們是對的，但我認為這需要時間。
大眾科學： 這些人-動物嵌合體已經發育到什麼程度？
JCIB： 我們正在進入一個倫理[領域]。因為有些人認為我們不應該將人類細胞與其他動物混合，而另一些人則不在乎，可以這麼說。在加利福尼亞州，我們已經通過了不同的委員會，他們允許我們讓豬胚胎髮育一個月。這佔它們妊娠期的三分之一。到那時，你已經可以看到所有主要的器官原基。
還有其他國家。 我來自西班牙，西班牙對幹細胞研究領域一直非常開放。他們允許我們進行到動物出生。因此，理論上我們可以讓一頭豬出生時帶有類人體器官。這並不容易。儘管西班牙對幹細胞研究領域非常開放，但與此同時，西班牙是一個非常天主教的國家，因此我們不得不求助於教皇。他非常友好地說“是的”。這是為了幫助人們。
大眾科學： 現任教皇？
JCIB： 是的。現任教皇。因此，梵蒂岡支援這項研究，並且沒有問題，基於其目的是幫助人類的想法。理論上，我們所做的一切都是殺死豬。
一個問題，也是主要問題是，這些細胞可能會定殖你放入它們的動物的大腦。顯然，擁有一隻帶有來自人類的神經元的動物是不合適的。或者這些細胞可能會定殖生殖系，以至於那頭豬的精子或卵母細胞將是人類的。為了避免這種情況，西班牙政府允許我們讓豬出生，然後在出生後立即將其處死。
但我對此並不滿意。人們會認為你仍然會有一個胚胎，可能有一些神經元貢獻。即使豬沒有出生，也有人認為不應該這樣做。因此，我們正在設計基因工程技術，以便如果一個細胞變成神經元，它就會在胚胎中被摧毀。任何開始被教導“好吧，你將要成為一個神經元”的細胞，在神經發生的最初階段，我們都會在其中放入一個毒素構建體，以便它會被自身摧毀。這將防止任何豬胚胎擁有人類神經元，可以這麼說。
我覺得這仍然會引起爭議。許多人會有一種想法，而另一些人會有另一種想法，因此不可能達成共識。我的感覺是我們仍然需要更好地理解這些細胞能力問題，胚胎發生中細胞混合的問題——發育規則，可以這麼說。我本身就是發育生物學家出身，這是我自己的興趣所在。所有這些希望和夢想成真還需要很長時間。
更正：（1 月 27 日）文章已更新，以明確迄今為止尚未發表關於人類幹細胞成功整合到豬、牛或綿羊胚胎中的研究文章。 兩年前進行了一項在小鼠身上成功的實驗。