已故的生物心理學家約翰·吉本稱時間為原始的背景：這是所有生物在每個時代都感受到的生活事實。對於在黎明時張開花瓣的牽牛花，對於秋天向南飛的鵝，對於每17年成群結隊的蝗蟲，甚至對於在日常週期中形成孢子的低等粘菌來說，時間至關重要。在人體中，生物鐘記錄著秒、分鐘、天、月和年。它們控制著網球發球時的瞬間動作，並解釋了時差的創傷、每月月經激素的激增和冬季憂鬱症的發作。細胞計時器甚至可能決定你生命的終結。生命滴答作響，然後你死去。
所涉及的起搏器就像秒錶和日晷一樣不同。有些是準確且不可變的，有些則不太可靠但受意識控制。有些由行星週期設定，有些由分子週期設定。它們對於大腦和身體執行的最複雜任務至關重要。並且時間機制為衰老和疾病提供了見解。癌症、帕金森病、季節性抑鬱症和注意力缺陷障礙都與生物鐘的缺陷有關。
這些計時器的生理學尚未完全瞭解。但神經學家和其他時鐘研究人員已經開始回答人類在第四維度體驗中提出的一些最緊迫的問題。例如，為什麼盯著的鍋永遠煮不開。為什麼當你玩得開心時，時間飛逝。為什麼熬夜會導致消化不良，以及為什麼人類比倉鼠活得更久。時鐘研究解決時間存在中更深層次的難題只是時間問題。
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精神活性秒錶
如果這篇文章引起您的興趣，您閱讀它所花費的時間將會很快過去。如果您感到無聊，它就會拖延。這是大腦中秒錶（即所謂的間隔計時器）的一個怪癖，它可以標記幾秒到幾小時的時間跨度。間隔計時器可以幫助您計算出您需要跑多快才能接到棒球。它會告訴您何時為自己喜歡的歌曲鼓掌。它可以讓您感覺到鬧鐘響起後您可以在床上躺多久。
間隔計時利用大腦皮層的較高認知能力，大腦皮層是大腦中控制感知、記憶和意識思維的中心。例如，當您接近黃燈時，您會計算黃燈亮了多久，並將其與記憶中黃燈通常持續的時間進行比較。威斯康星醫學院的斯蒂芬·M·饒說，然後您必須判斷是踩剎車還是繼續行駛。
饒的功能性磁共振成像（fMRI）研究已經指出了大腦中參與每個階段的部分。在 fMRI 機器中，受試者聽兩對音調，並判斷第二對音調之間的間隔是短於還是長於第一對音調之間的間隔。參與該任務的大腦結構比未參與的大腦結構消耗更多的氧氣，fMRI 掃描每 250 毫秒記錄一次血流和氧合的變化。當我們這樣做時，首先被啟用的結構是基底神經節，饒說。
長期以來與運動相關的這一組大腦區域也已成為尋找間隔計時機制的主要嫌疑物件。基底神經節的一個區域，紋狀體，擁有大量明顯連線良好的神經細胞，這些神經細胞接收來自大腦其他部分的訊號。這些紋狀體細胞的長臂覆蓋著 10,000 到 30,000 個棘，每個棘從另一個位置的不同神經元收集資訊。如果大腦像一個網路，那麼紋狀體棘神經元就是關鍵節點。杜克大學的沃倫·H·梅克說，這是大腦中少數幾個可以看到數千個神經元會聚到單個神經元的地方之一。
紋狀體棘神經元是梅克在過去十年中與吉本（他在哥倫比亞大學工作直到 2001 年去世）共同開發的間隔計時理論的核心。該理論假設大腦皮層中存在一組神經振盪器：神經細胞以不同的速率放電，而不考慮其鄰居的節奏。事實上，已知許多皮層細胞在沒有外部刺激的情況下以每秒 10 到 40 個週期的速率放電。梅克說，所有這些神經元都按照自己的時間表振盪，就像人群中說話的人一樣。它們都沒有同步。
皮層振盪器透過數百萬個訊號傳遞臂連線到紋狀體，因此紋狀體棘神經元可以竊聽所有這些隨意的對話。然後，某種東西（比如黃燈）會引起皮層細胞的注意。刺激促使皮層中的所有神經元同時放電，導致大約 300 毫秒後出現特徵性的電輸出尖峰。這種注意力尖峰就像發令槍一樣，之後皮層細胞恢復其無序的振盪。
但是因為它們是同時開始的，所以這些週期現在會產生一種獨特的、可重複的神經啟用模式。棘神經元會監測這些模式，這有助於它們計算經過的時間。在指定的間隔結束時（例如，當紅綠燈變紅時），基底神經節的一個稱為黑質的部分會向紋狀體傳送一連串神經遞質多巴胺。多巴胺的爆發會誘導棘神經元記錄它們在瞬間接收到的皮層振盪模式，就像閃光燈將間隔的皮層特徵暴露在棘神經元的膠片上一樣。梅克說，您能想象到的每個間隔都有一個獨特的時間戳。
一旦棘神經元瞭解了給定事件的間隔時間戳，隨後的事件發生都會促使皮層啟動槍的發射和多巴胺在間隔的開始處爆發[參見反頁方框中的頂部插圖]。多巴胺的爆發現在告訴棘神經元開始跟蹤隨後的皮層脈衝模式。當棘神經元識別出標記間隔結束的時間戳時，它們會從紋狀體向另一個稱為丘腦的大腦中心傳送電脈衝。丘腦反過來與皮層通訊，而記憶和決策等較高認知功能就會接管。因此，計時機制會從皮層到紋狀體再到丘腦，然後再回到皮層迴圈。
如果梅克是對的，並且多巴胺爆發在構建時間間隔中起著重要作用，那麼影響多巴胺水平的疾病和藥物也應該會破壞這種迴圈。到目前為止，梅克和其他人發現情況正是如此。例如，未經治療的帕金森病患者會向紋狀體釋放較少的多巴胺，並且他們的時鐘執行緩慢。在試驗中，這些患者始終低估了時間間隔的持續時間。大麻還會降低多巴胺的可用性並減慢時間。可卡因和甲基苯丙胺等娛樂性興奮劑會增加多巴胺的可用性並加快間隔時鐘的速度，因此時間似乎會延長。腎上腺素和其他應激激素也會加快時鐘的速度，這可能就是為什麼在不愉快的情況下，一秒鐘會感覺像一個小時的原因。深度專注或極度情緒的狀態可能會淹沒系統或完全繞過系統；在這種情況下，時間似乎會靜止或根本不存在。因為注意力尖峰會啟動計時過程，所以梅克認為患有注意力缺陷多動障礙的人可能也難以衡量間隔的真實長度。
間隔時鐘也可以訓練到更高的精度。音樂家和運動員都知道練習可以提高他們的計時能力；普通人可以依靠計時計數（一千零一）等技巧來彌補該機制的缺陷。饒禁止他的受試者在實驗中計數，因為它可能會啟用與語言和計時相關的大腦中心。但他說，計數確實有效——足以暴露作弊者。這種效果非常顯著，以至於我們可以僅根據他們回答的準確性來判斷他們是在計數還是計時。
體細胞日晷
間隔計時秒錶的優點之一是它的靈活性。您可以隨意啟動和停止它，也可以完全忽略它。它可以潛意識地工作，也可以接受有意識的控制。但是它不會贏得任何準確性獎項。已經發現間隔計時器的精度範圍為 5% 到 60%。如果您分心或緊張，它們就無法很好地工作。而且隨著間隔時間的延長，計時誤差會變得更糟。饒指出，因此我們所有人都戴著腕錶。
幸運的是，一個更嚴格的計時器以 24 小時的間隔鳴響。晝夜節律時鐘——來自拉丁語 circa（大約）和 diem（一天）——將我們的身體調整到地球自轉引起的陽光和黑暗的迴圈。它有助於規劃夜間睡覺和早晨醒來的日常習慣。但其影響遠不止於此。體溫通常在下午晚些時候或傍晚達到峰值，並在我們早晨起床前幾個小時降至最低點。血壓通常在早上 6:00 到 7:00 之間開始激增。應激激素皮質醇的早晨分泌量是晚上的 10 到 20 倍。排尿和排便通常在夜間受到抑制，並在早晨再次恢復。
晝夜節律計時器更像時鐘而不是秒錶，因為它在不需要外部環境刺激的情況下執行。對自願洞穴居民和其他人類豚鼠的研究表明，即使在沒有日光、職業需求和咖啡因的情況下，晝夜節律模式仍然存在。而且它們在身體的每個細胞中都表達出來。在恆定光照下置於培養皿中，人類細胞仍然遵循基因活動、激素分泌和能量產生的 24 小時週期。這些週期是硬連線的，它們的差異只有 1%：每天僅幾分鐘。
但是，即使光線不是建立晝夜節律所必需的，它仍然需要同步硬連線時鐘的相位與自然晝夜迴圈。就像一個普通時鐘每天會快或慢幾分鐘一樣，生物鐘需要不斷重置以保持準確。神經學家在理解日光如何設定時鐘方面取得了巨大進展。大腦下丘腦中的兩個包含 10,000 個神經細胞的簇一直被認為是時鐘的位置。數十年的動物研究表明，這些中心，每個都稱為視交叉上核 (SCN)，驅動著血壓、體溫、活動水平和警覺性的每日波動。SCN 還告訴大腦的松果體何時釋放褪黑激素，褪黑激素在人體中促進睡眠，並且只在夜間分泌。
2002 年，不同的研究團隊證明，眼睛視網膜中的特定細胞將光線水平的資訊傳輸到 SCN。這些細胞——稱為神經節細胞的一個子集——完全獨立於介導視覺的視杆細胞和視錐細胞運作，並且它們對光線的突然變化的反應要遲緩得多。這種遲緩性適合晝夜節律系統。如果觀看煙花或看下午場電影會觸發該機制，那就沒什麼好處了。
但是，鑑於其他發現，SCN 在晝夜節律中的作用正在重新評估。科學家們之前認為 SCN 以某種方式協調著身體器官和組織中所有單個細胞的時鐘。然後在 1990 年代中期，研究人員發現了四個控制果蠅、小鼠和人類晝夜節律的關鍵基因。這些基因不僅出現在 SCN 中，也出現在其他任何地方。西北大學的 Joseph Takahashi 說：“這些時鐘基因在全身各個組織中表達。我們沒有預料到這一點。”
2002 年，哈佛大學的研究人員報告說，小鼠心臟和肝臟組織中 1000 多個基因的表達在 24 小時週期內有規律地變化。但是，顯示這些晝夜節律的基因在兩個組織中有所不同，並且它們在心臟中的表達高峰時間與在肝臟中的高峰時間不同。“它們分佈在整個地圖上，”弗吉尼亞大學的 Michael Menaker 說。“有些在晚上達到峰值，有些在早上，有些在白天。”
Menaker 已經表明，特定的餵食時間表可以改變肝臟生物鐘的相位，覆蓋 SCN 遵循的明暗節律。例如，當通常隨意進食的實驗鼠每天只餵食一次時，肝臟中時鐘基因的表達高峰時間移動了 12 小時，而 SCN 中相同的時鐘基因與光線時間表保持同步。考慮到肝臟在消化中的作用，餵食的每日節律會影響肝臟是合理的。研究人員認為，其他器官和組織中的晝夜節律時鐘可能會對其他外部線索做出反應——包括壓力、運動和溫度變化——這些線索每 24 小時定期發生。沒有人準備好推翻 SCN：它對體溫、血壓和其他核心節律的權威仍然是安全的。但是，不再認為這個大腦中心用鐵腕統治著外圍時鐘。“我們的器官中有振盪器，可以獨立於我們大腦中的振盪器運作，” Takahashi 說。
外圍時鐘的自主性使得諸如時差反應之類的現象更容易理解。雖然間隔定時器（如秒錶）可以在瞬間重置，但晝夜節律需要幾天甚至幾周的時間才能適應晝長或時區的突然變化。新的光線時間表會慢慢重置 SCN 時鐘。但其他時鐘可能不會跟隨它的引導。“身體不僅在滯後，而且以十幾種不同的速度滯後。”
時差反應不會持續，可能是因為所有那些不同的鼓手最終都能夠再次同步。但是，輪班工人、聚會動物、大學生和其他夜貓子面臨著更糟糕的時間難題。他們可能過著一種生理上的雙重生活。即使他們在白天獲得充足的睡眠，他們的核心節律仍然由 SCN 控制——因此，核心功能在夜間繼續睡眠。“你可以隨意地將你的睡眠週期提前或推遲，”俄勒岡健康與科學大學的 Alfred J. Lewy 說，“但你不能隨意地將你的褪黑激素水平提前或推遲，也不能隨意地將你的皮質醇水平或體溫提前或推遲。”
與此同時，他們進食和鍛鍊的時間表可能會將其外圍時鐘設定為與睡眠-覺醒週期或明暗週期完全不同的相位。由於他們的身體同時生活在如此多的時區，難怪輪班工人的心臟病、胃腸道不適以及當然還有睡眠障礙的發生率會增加。
一個適合所有季節的時鐘
時差反應和輪班工作是特殊情況，在這些情況下，先天的晝夜節律會突然與明暗週期或睡眠-覺醒週期不同步。但是，當季節變化時，同樣的事情每年都會發生，儘管不那麼突然。研究表明，儘管就寢時間可能會有所不同，但人們傾向於在一年中的大約相同時間起床——通常是因為他們的狗、孩子、父母或職業需要這樣做。在冬季，在北緯地區，這意味著許多人在黎明前兩到三個小時醒來。他們的睡眠-覺醒週期與他們從日光中獲得的線索相差幾個時區。
晝長與日常生活之間的不匹配可以解釋稱為季節性情感障礙 (SAD) 的綜合症。在美國，SAD 影響著多達二十分之一的成年人，他們在 10 月至 3 月期間出現體重增加、冷漠和疲勞等抑鬱症狀。這種情況在北方比南方常見 10 倍。儘管 SAD 發生在季節性，但一些專家懷疑它實際上是一個晝夜節律問題。Lewy 的研究表明，如果 SAD 患者能夠在冬季在自然黎明時起床，他們就會擺脫抑鬱症。在他看來，SAD 與其說是一種病理，不如說是睡眠-覺醒週期中適應性季節性節律的證據。“如果我們根據季節調整我們的日常作息，我們可能就不會患上季節性抑鬱症，” Lewy 說。“當我們不再在黃昏時睡覺，在黎明時起床時，我們就遇到了麻煩。”
如果現代文明不尊重季節性節律，部分原因是人類是周圍季節性敏感程度最低的生物之一。SAD 與其他動物經歷的年度週期相比根本算不了什麼：冬眠、遷徙、換毛，尤其是交配，所有其他季節性週期都與之保持一致的主節拍器。這些季節性週期也可能由晝夜節律時鐘調節，該時鐘可以跟蹤晝夜長短。由 SCN 和松果體檢測到的黑暗會在冬季的漫長夜晚延長褪黑激素訊號，並在夏季減少它們。倉鼠可以區分 12 小時的一天（此時它們的性腺不生長）和 12 小時 15 分鐘的一天（此時它們的性腺確實生長）之間的區別，Menaker 說[見下文的方框]。
如果季節性節律在其他動物中如此強大，並且如果人類擁有表達它們的裝置，那麼我們是如何失去它們的呢？“你為什麼認為我們曾經擁有它們？” Menaker 問道。“我們在熱帶地區進化而來。” Menaker 的觀點是，許多熱帶動物沒有表現出顯著的年度行為模式。他們不需要它們，因為季節本身的變化很小。大多數熱帶動物交配而不考慮季節，因為沒有最佳的生育時間。人類也總是在發情期。隨著我們的祖先在數千年裡對他們的環境獲得了更大的控制權，季節可能變得更不重要的進化力量。
但是人類生育能力的一個方面是週期性的：女性和其他雌性靈長類動物每月只產生一次卵子。調節排卵和月經的時鐘是一個有據可查的化學反饋迴路，可以透過激素治療、運動甚至其他正在月經的女性的存在來操縱。但是，月經週期的具體持續時間的原因尚不清楚。它與月球週期的長度相同的事實是一個很少有科學家費心去調查，更不用說解釋的巧合。尚未發現月球的輻射或引力能量與女性生殖激素之間有令人信服的聯絡。在這方面，每月月經時鐘仍然是一個謎——也許只有終極難題——死亡率才能超越它。
復仇者時間
人們傾向於將衰老等同於衰老疾病——癌症、心臟病、骨質疏鬆症、關節炎和阿爾茨海默病等等——好像沒有疾病就足以賦予永生。生物學表明並非如此。
發達國家的現代人類的預期壽命超過 70 年。相比之下，普通蜉蝣的預期壽命是一天。生物學家才剛剛開始探索為什麼不同物種的預期壽命不同。如果你的日子屈指可數，那麼是誰在計數呢？
在國家老齡化研究所主辦的 2002 年會議上，參與者對許多關於決定自然壽命的因素的普遍假設提出了挑戰。答案不能僅僅在於物種的遺傳學：例如，工蜂只能持續幾個月，而蜂王可以存活多年。但遺傳學很重要：小鼠的單基因突變可以產生比通常壽命長 50% 的品系。高代謝率會縮短壽命，但許多代謝速度快的鳥類物種的壽命比體型相當的哺乳動物更長。而且大型、代謝緩慢的動物不一定比小型動物活得更久。鸚鵡的預期壽命與人類的預期壽命大致相同。在犬類物種中，小型犬的壽命通常比大型犬長。
科學家們在尋找人類壽命極限時，傳統上是從細胞層面入手，而不是考慮整個有機體。到目前為止，他們最接近終端計時器的是所謂的有絲分裂時鐘。該時鐘跟蹤細胞分裂，或有絲分裂，即單個細胞分裂成兩個細胞的過程。有絲分裂時鐘就像一個沙漏，其中每粒沙子代表一個細胞分裂事件。正如沙漏中的沙粒數量有限一樣，人體正常細胞可以分裂的次數似乎也存在上限。在培養皿中，它們將經歷 60 到 100 次有絲分裂，然後停止分裂。“它們突然停止生長，”布朗大學的 John Sedivy 說。“它們呼吸、代謝、移動，但它們再也不會分裂了。”
培養的細胞通常在幾個月內達到這種衰老狀態。幸運的是，體內的大多數細胞分裂的速度比培養的細胞慢得多得多。但最終——可能在 70 年左右之後——它們也可能會被放逐到牧場。Sedivy 說：“細胞計算的不是時間順序。而是細胞分裂的次數。”
在 1990 年代後期，Sedivy 報告說，他可以透過突變單個基因，從人類成纖維細胞中擠出 20 到 30 個週期。該基因編碼一種稱為 p21 的蛋白質，它對稱為端粒的結構的變化做出反應，端粒是染色體末端的帽子。端粒由與基因相同的物質製成：DNA。它們由數千個六鹼基 DNA 序列的重複組成，該序列不編碼任何已知的蛋白質。每次細胞分裂時，其端粒的片段就會丟失。年輕的人類胚胎的端粒長度在 18,000 到 20,000 個鹼基之間。當衰老開始時，端粒只有 6,000 到 8,000 個鹼基長。
生物學家懷疑，當端粒縮短到某個特定長度以下時，細胞就會衰老。洛克菲勒大學的蒂蒂亞·德蘭格（Titia de Lange）對這種聯絡提出了新的解釋。她表明，在健康的細胞中，染色體的末端像手插在口袋裡一樣，向後彎曲成環狀。這個“手”是端粒最後100到200個鹼基，它們是單鏈的，而不是像其餘部分那樣成對的。在十幾種以上特殊蛋白質的幫助下，單鏈末端被插入到上游的雙鏈中以進行保護。
德蘭格說，如果端粒允許縮短到足夠程度，它們就不能再進行這種環繞的把戲了。當單鏈端粒末端沒有被捲起時，它很容易與其他單鏈末端融合。這種融合會使所有染色體連線在一起，從而在細胞中造成嚴重破壞。這可能就是塞迪維的突變 p21 細胞在額外進行幾輪有絲分裂後死亡的原因。其他被培育為忽略短端粒的細胞已經變成了癌細胞。正常的 p21 和端粒本身的作用可能是阻止細胞過度分裂，以至於它們死亡或變成惡性腫瘤。細胞衰老實際上可能是在延長人類的壽命，而不是預示著它的末日。它可能是細胞對抗惡性生長和必然死亡的不完善的防禦機制。
德蘭格評論說，我們的希望是，我們將從這種還原論的方法中獲得足夠的資訊，以幫助我們瞭解整個人體的情況。
目前，縮短的端粒和衰老之間的聯絡充其量只是微弱的。大多數細胞不需要不斷分裂來完成它們的工作——抗感染的白細胞和精子前體是明顯的例外。但是，許多老年人確實死於年輕身體可以承受的簡單感染。塞迪維說，衰老可能與神經系統無關，因為大多數神經細胞不分裂。另一方面，它很可能與免疫系統的老化有關。
無論如何，勞倫斯伯克利國家實驗室的朱迪思·坎皮西（Judith Campisi）說，端粒丟失只是細胞分裂時遭受的眾多損傷之一。DNA在細胞分裂過程中複製時經常會受到損傷，因此分裂多次的細胞比年輕細胞更容易攜帶遺傳錯誤。動物和人類中與衰老相關的基因通常編碼用於預防或修復這些錯誤的蛋白質。並且，隨著每次有絲分裂，複製DNA的副產物會在細胞核中積累，使後續的複製過程更加複雜。
坎皮西觀察到，細胞分裂是非常危險的事情。因此，身體對有絲分裂加以限制或許並不奇怪。而欺騙細胞衰老可能不會帶來永生。一旦有絲分裂的沙漏中的沙子都流完了，再把沙漏翻過來也沒有意義了。