老年血液中的某些物質對大腦有害。當將老年小鼠或人類的血漿注入幼鼠體內時，會惡化幼鼠的認知能力和大腦健康生物指標。相反，來自幼鼠（或人類）的血漿可以使老年大腦恢復活力。
這項研究的大部分來自斯坦福大學神經生物學家託尼·威斯-科雷的研究小組，該小組正在研究血液中的哪些成分可能是罪魁禍首。一項先前的研究確定了一種蛋白質，這種蛋白質會隨著年齡的增長而減少，但具有強大的有益作用。這種蛋白質可以從血液進入大腦，但威斯-科雷想知道，血液中包含的某些分子通常是如何與大腦“對話”的。它們必須直接與腦細胞相互作用，還是可以透過通往大腦的門戶——血腦屏障間接交流？
為了進行調查，威斯-科雷的團隊在他們最新的研究中嘗試了一種新方法，該研究於 5 月 13 日發表在《自然醫學》雜誌上。“我們推斷，血漿與大腦相互作用最明顯的方式是透過血管，”威斯-科雷說。“因此，我們研究了隨著年齡增長而發生變化且與血管系統有關的蛋白質。”一種隨著年齡增長而變得更加豐富的蛋白質 VCAM1 引起了人們的注意，研究小組表明，它似乎在衰老血液對大腦的影響中起著關鍵作用。生物學和認知測量指標均表明，阻斷 VCAM1 不僅可以防止衰老血漿損害幼鼠大腦，甚至可以逆轉老年小鼠的缺陷。這項工作對與年齡相關的認知衰退和腦部疾病具有重要意義。“衰老過程中的認知功能障礙是我們最大的生物醫學挑戰之一，我們沒有任何有效的醫療療法。一個都沒有，”加州大學舊金山分校的神經科學家德娜·杜巴爾說，她沒有參與這項研究。“這是一條非常重要的研究路線；它具有巨大的意義。”
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VCAM1（血管細胞粘附分子–1）是一種從血管壁內皮細胞突出的蛋白質，並附著在迴圈免疫細胞（白細胞，或“白血球”）上。它透過增加數量和觸發免疫反應來響應損傷或感染。一種酶以大致相同的速率將 VCAM1 從內皮細胞上剪下下來，因此細胞中的總量保持相當穩定，迴圈中的量是其良好代表。
研究人員首先檢查了迴圈 VCAM1 隨年齡增長而增加是否也伴隨著更多蛋白質與細胞結合，他們發現大約 5% 的腦內皮細胞是這種情況。
然後，他們使用尖端的“單細胞”基因測序技術來檢查這些稀有細胞，發現它們包含許多促炎蛋白（稱為細胞因子）的受體。“這就像表達 VCAM1 的這些細胞是血液環境的一種感測器，”威斯-科雷說。
研究人員想知道，這種附著在細胞上的 VCAM1 增加僅僅伴隨著大腦衰老的跡象，還是實際上有助於造成損害。大腦衰老的一個跡象是其免疫細胞（稱為小膠質細胞）的廣泛啟用。這些細胞管家通常執行例行的管家職能，但會進入炎症狀態，釋放細胞因子和自由基。“所以，它們不是在打掃房間，而是在把房間搞亂，”威斯-科雷說。“它們真的把地方搞得一團糟。”
另一個指標是與海馬體（大腦中參與記憶的區域，也是少數被認為在成年期產生新細胞的區域之一）中新腦細胞形成相關的活動下降。研究小組使用了兩種技術來阻斷 VCAM1：其中一種是從小鼠大腦中基因敲除該蛋白質。另一種是注射一種抗體，該抗體與蛋白質結合以阻止任何其他物質附著。這兩種方法都阻止了注入衰老血漿的幼鼠出現大腦衰老跡象，並逆轉了老年小鼠大腦中已有的標記物。然後，研究人員對小鼠進行了學習和記憶測試。在一項測試中，包括記住幾個孔中的哪一個可以安全掉落，經過充分訓練後，接受治療的老年小鼠的表現與幼鼠一樣好。“老年小鼠在學習和記憶能力方面看起來又像年輕時一樣，”杜巴爾說。“這真是太了不起了。”
研究人員對發生的事情的工作理論是，衰老血液中的細胞因子首先觸發腦內皮細胞產生更多 VCAM1。當白細胞隨後附著到該蛋白質時，這些細胞會向大腦發出訊號以啟用小膠質細胞。這創造了一個發炎的環境，抑制了參與新神經元形成的幹細胞。“他們在這裡展示的是，血腦屏障不是靜態的，並且可以感知血液的變化，然後將這些訊號傳遞到大腦，告訴大腦變得更加炎症，”加州大學聖地亞哥分校專門研究血腦屏障的神經藥理學家理查德·丹尼曼解釋說。
阻止白細胞與 VCAM1 相互作用可以防止這種訊號傳遞，從而防止甚至逆轉衰老血液的影響。“人們在閱讀這篇文章時，真的會感覺到，[不僅]在基礎科學發現方面取得了重大飛躍，而且[在指向]針對我們最嚴重的難題之一的新治療途徑方面也取得了重大飛躍，”杜巴爾認為。威斯-科雷說，這種途徑的精確分子細節仍有待確定。“VCAM1 是否向細胞內發出訊號，還是免疫細胞釋放有毒因子？”他問道。“我們需要在分子水平上了解這是如何運作的。”
基於這些發現的治療方法不一定需要穿過血腦屏障。“我們最大的挑戰之一是如何在有這道堡壘牆的情況下將治療方法送入大腦？”杜巴爾說。但 VCAM1 位於這道牆的血液側。缺點是阻斷免疫系統的組成部分可能會產生副作用。一種名為 Tysabri 的藥物，它可以與白細胞結合，阻止它們附著到 VCAM1，已用於治療多發性硬化症。在獲得批准後不久就出現了問題，因為一些患者在治療前攜帶了一種病毒，然後這種病毒開始肆虐。現在對患者進行這種病毒的篩查。“我們使用免疫抑制療法並非沒有風險或謹慎，”杜巴爾說，“但它們已被證明在某些情況下非常有效。”
一種可能性是將 VCAM1 活性降低到健康、年輕的水平，而不是完全阻斷它。“我們不是直接阻斷免疫細胞，而是在調節免疫細胞的目標，因此也許這使我們能夠變得微妙，而不是在受傷情況下完全阻斷免疫啟用，”威斯-科雷說。“這需要證明。”丹尼曼說，一旦瞭解更多資訊，可能還會有其他干預方法，例如阻止告訴大腦發炎的訊號，或阻止 VCAM1 首先增加。“瞭解整個途徑將有可能使我們能夠限制這些副作用。”
當然，主要的警告是，小鼠的發現是否會導致有效的人類療法還有待觀察，但有理由保持樂觀。人類血漿也用於小鼠。“這提高了與人類的相關性，”杜巴爾說，“並且在人類中，可溶性 VCAM，與小鼠一樣，會隨著年齡的增長而增加。在我們進行測試之前，我們不會知道，但這確實很有希望。”該團隊計劃在卒中後認知能力下降的人群中測試 VCAM1 抗體，這可能是由於免疫反應。“我希望我們能夠恢復或預防其中一些認知缺陷，並在卒中後恢復功能，”威斯-科雷說。
已經存在許多抗體。“許多製藥公司已經開發出 VCAM1 抗體，”威斯-科雷說。“在 [Tysabri] 獲得批准後，他們沒有繼續研究，但它們可能會被重新啟用並進行測試。我們可以相對快速地轉化這一點，因為這是一個容易獲得的目標，並且有針對該途徑的先例。”