馬克·丹尼森在新型冠狀病毒引發的傳染病摧毀世界的近十年前，就開始尋找治療 COVID-19 的藥物。丹尼森不是預言家，但他是一位病毒學家，也是常常致命的冠狀病毒家族的專家，該家族的成員還在 2002 年引發了 SARS 爆發，並在 2012 年引發了 MERS 爆發。這是一個龐大的病毒群，“我們非常肯定另一種病毒很快就會出現，”丹尼森說，他 руководит 範德比爾特大學醫學中心的兒科傳染病科。
病毒是一種不尋常的生物。本質上，它是一簇遺傳物質，它整合到細胞中，並接管細胞的一些分子機制，利用它來組裝大量的病毒副本。這些克隆體從細胞中爆裂而出，破壞細胞，並繼續感染附近的細胞。病毒很難被徹底消滅，因為它們與細胞整合——它們隱藏在宿主體內。而且它們的繁殖速度驚人。由於徹底根除非常困難，抗病毒藥物的目標是限制複製到不會傷害身體的低水平。
2013 年，丹尼森和北卡羅來納大學教堂山分校的冠狀病毒研究員拉爾夫·巴里克，在一個他們檢查過的所有冠狀病毒共有的蛋白質上，識別出一個脆弱的位點，這個位點是微生物複製自身能力的關鍵。如果這種能力受到阻礙，冠狀病毒就無法引起廣泛的感染。四年後，兩個實驗室的研究人員發現了一種作用於該蛋白質位點的化合物。它未被使用地存放在生物技術巨頭吉利德生物科學公司建立的大型抗病毒化合物庫中。科學家們獲得了一個樣本，並在試管和動物實驗中表明，這種名為瑞德西韋的藥物關閉了幾種冠狀病毒變體的複製機制。
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因此，在 1 月初，當關於 SARS-CoV-2 的警報響起時，丹尼森和巴里克提醒吉利德的同事，他們擁有潛在的治療方法。很大程度上由於瑞德西韋在丹尼森和巴里克的動物研究中對其他冠狀病毒毒株的活性，瑞德西韋於 1 月份被提供給患者進行“同情使用”。到 3 月，吉利德已將該化合物緊急投入兩項人體試驗，計劃在幾個月內測試該藥物對約 1,000 名患病患者的安全性和最有效劑量；中國的衛生部門也開始了兩個類似的試驗。與此同時，丹尼森、巴里克和他們在埃默裡大學的一組同事發現了另一種名為 EIDD-2801 的化合物，它也擊中了相同的病毒弱點。在 4 月初，他們發表了結果，表明在新物質在小鼠體內有助於呼吸並減少了多種冠狀病毒的數量。在對人類肺細胞進行的試管實驗中，它大大阻礙了 SARS-CoV-2。
世界各地的幾個實驗室，例如丹尼森和巴里克的實驗室，由於 SARS 和 MERS，已經積累了多年的研究冠狀病毒內部運作的經驗。在新冠狀病毒的基因序列被測定並揭示其結構時，科學家們已經確定了大多數冠狀病毒用於從一個受感染的人體細胞傳播到另一個細胞的酶和蛋白質，並且還了解到，當病毒感染肺氣道細胞時，人體可能會產生過度激烈的炎症反應。
由於這項工作，當實驗室轉向當前威脅時，阻礙病毒的三種主要策略已經出現。一種策略是找到像瑞德西韋和 EIDD-2801 這樣的化合物，當病毒進入靶細胞時，它們會阻礙病毒的複製機制。第二種是像酒吧外的保鏢一樣，阻止病毒首先進入和感染這些細胞。第三種方法是抑制免疫系統危險的過度活躍反應，即“細胞因子風暴”，它可能會使受害者淹沒在大量的充血和垂死的呼吸道細胞中。
為了找到這些藥物，研究人員求助於美國食品和藥物管理局批准用於人體使用的約 20,000 種化合物清單，並仔細研究了藥物專利申請，尋找具有前景廣闊的作用機制的化合物。目標是找到至少部分開發出來的藥物，避免從頭開始製造治療分子需要數年時間。米爾肯研究所是一家健康倡導智庫，在 4 月中旬統計了 133 種實驗性 COVID-19 療法。其中約 49 種療法正在緊急進入臨床試驗。它們在人體中的有效性尚不清楚，科學家們警告說，這些藥物與其他抗病毒藥物一樣，不太可能是治癒方法。但它們可能會減輕症狀，使患者的免疫系統有機會自行擊敗病毒。
複製阻止劑
所有冠狀病毒都使用相同的機制進行復制，這涉及到一種稱為病毒 RNA 聚合酶的酶，因此巴里克說這是一個顯而易見的目標。聚合酶在複製病毒時會犯很多錯誤，它依賴於另一種稱為外切核酸酶的酶來“校對”和修復它們。瑞德西韋似乎會停用校對酶。然後病毒的複製工廠變得馬虎，產生的新病毒減少了。
EIDD-2801 是在 4 月初報告的具有前景廣闊的動物和試管實驗結果的化合物，其目標也是相同的病毒酶。但與必須靜脈注射的瑞德西韋不同，EIDD-2801 可以作為藥丸服用。因此，巴里克和其他研究 EIDD-2801 的研究人員，包括藥理學教授兼埃默裡藥物開發研究所所長喬治·佩因特，該研究所首次生產了該藥物，他們懷疑 EIDD-2801 最終可能會比瑞德西韋更廣泛地使用。
2018 年，佩因特和他的同事在尋找通用流感藥物的過程中發現了 EIDD-2801 的活性。當 SARS-CoV-2 出現時，佩因特的研究小組立即轉移了重點。EIDD-2801 與瑞德西韋一樣，抑制冠狀病毒的自我複製操作，但它也對病毒變體有效，這些變體具有使其對吉利德藥物產生抗藥性的突變。此外，EIDD-2801 對多種其他 RNA 病毒有效，因此它可以充當多用途抗病毒藥物，就像某些抗生素可以對抗多種細菌一樣。總部位於邁阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 的聯合創始人韋恩·霍爾曼說，對於 COVID-19，該公司已獲得該藥物的許可並計劃進行臨床試驗，目標是擁有一種藥丸，患者可以在疾病早期在家中服用，以防止疾病進展。
阻止感染
為了阻止 SARS-CoV-2 首先穿透細胞，科學家們正在嘗試開發抗體，這些抗體可以鎖定病毒蛋白，該病毒蛋白促進細胞進入，這是病毒的一部分，稱為刺突。其中一些中和抗體，由一種稱為免疫球蛋白的蛋白質製成，可能來自已經清除病毒的患者的血液。包括約翰·霍普金斯醫院和梅奧診所在內的幾家醫療中心正在從倖存者身上採集血漿，並篩查其中的抗體。在一種稱為恢復期療法的技術中，醫生隨後將其輸注到患有危及生命的急性呼吸窘迫的住院患者體內。對少數此類患者的早期研究表明，這種方法可能有效——一些患者的症狀得到改善，並且他們體內的病毒水平下降——但這項工作非常初步。
日本製藥公司武田製藥也在從康復的 COVID-19 患者身上採集血漿，以識別抗體。在該血漿中，該公司正在識別對抗 SARS-CoV-2 顯示出最大活性的抗體。武田研究人員使用這些抗體作為模板，計劃合成一批活性更高的版本，以建立一種有效的感染抑制劑混合物，血漿衍生療法研發主管克里斯·莫拉比託說。莫拉比託說，該療法 TAK-888 可能會在年底前進入臨床試驗；數字“888”在中國代表“三倍財富”。包括再生元製藥公司和 Vir Biotechnology 公司在內的其他幾家製藥商正在生成自己的治療性抗體，並表示他們也將在今年在患者身上進行測試。
另一種阻斷策略側重於病毒使用的細胞對接位點。英屬哥倫比亞大學溫哥華分校的分子生物學家兼藥物公司 Apeiron Biologics 的創始人約瑟夫·彭寧格，正試圖將病毒從肺細胞外壁上稱為 ACE2 的化學受體中引誘走。冠狀病毒刺突蛋白與該受體結合。幾年前，彭寧格的實驗室合成了一種誘餌版本的 ACE2。在試管實驗中，科學家們發現合成分子 APN01 將冠狀病毒從真正的人類呼吸道細胞中吸引走。病毒鎖定在誘餌上，並被困在那裡。“我們正在阻止病毒的入口，同時保護組織，”彭寧格說。Apeiron 計劃在今年晚些時候對 APN01 進行臨床試驗，APN01 必須作為輸注液在醫院中給重症患者使用。
從細胞中釋放出來的 SARS-CoV-2 病毒顆粒（紅色圓圈）將造成更廣泛的感染，除非製藥商找到阻止它們的方法。圖片來源：NIAID-RML
過度反應
在病情最重的 COVID-19 患者中，大量粘液樣液體積聚在肺部，阻止細胞吸收氧氣。這些是需要呼吸機的患者。液體積聚是過度活躍的免疫反應的結果，該反應涉及一種稱為白介素-6 (IL-6) 的訊號化學物質。包括再生元製藥公司和基因泰克公司在內的生物技術公司已經制造出可以與 IL-6 結合並抑制其發出的行動號召的合成抗體。
位於紐約州長島的大型 23 家醫院系統 Northwell Health 是參與 IL-6 阻滯劑臨床試驗的十幾個中心之一，范斯坦醫學研究所執行長凱文·特雷西說，該研究所正在 Northwell 的地點進行試驗。“醫院裡擠滿了患有嚴重肺炎和急性呼吸窘迫的重病患者，”特雷西說。“IL-6 藥物具有合理的行動機制。我對它們會起作用感到樂觀。”
這些方法都不是治癒方法。丹尼森說，正在開發的藥物可能會“降低”晚期 COVID-19 病情的“嚴重程度”，特別是如果它們可以在最初的症狀——輕微咳嗽、肌肉痠痛或輕微發燒——首次出現時給藥。在充滿希望的未來，各種療法的組合可能能夠從幾個不同的方面阻止病毒，就像抗逆轉錄病毒藥物的混合物可以擊退 HIV/AIDS 感染一樣。透過限制症狀，藥物可能會使一些患者不必住院，並使住院患者不必使用呼吸機。它們可以作為通往生存的橋樑，因為其他科學家正在爭先恐後地開發真正的病毒剋星：疫苗。