在阿爾茨海默病的所有基因變異體中，被稱為 APOE4 的變異體是最大的風險因素。但該基因究竟如何引發腦損傷一直是個謎。
一項研究現在已將 APOE4 與大腦中錯誤的膽固醇處理聯絡起來，這反過來會導致包圍神經纖維並促進其電活動的絕緣鞘出現缺陷。初步結果暗示，這些變化可能導致記憶和學習障礙。這項研究表明，恢復大腦膽固醇處理的藥物可以治療該疾病。
“這與膽固醇需要處於正確位置的觀點相符，”圖森市亞利桑那大學的化學生物學家 Gregory Thatcher 說。
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無味的脂質
遺傳一個 APOE4 副本會使患阿爾茨海默病的風險增加約 3 倍；擁有兩個副本會使患病機率增加 8 到 12 倍。大腦中 APOE4 編碼的蛋白質與澱粉樣蛋白粘性斑塊（一種與腦細胞死亡有關的物質）之間的相互作用部分解釋了這種聯絡。但這些相互作用並不是全部。
正如劍橋市馬薩諸塞理工學院 (MIT) 的神經科學家蔡立慧 (Li-Huei Tsai) 及其同事今天在《自然》雜誌上報道的那樣，APOE4 觸發稱為少突膠質細胞的絕緣製造腦細胞，使其在所有錯誤的位置積累脂肪分子膽固醇（一種脂質）。
這會干擾細胞用由富含脂質的物質髓磷脂製成的保護性包裹物覆蓋神經纖維的能力。然後，大腦中的電訊號傳導減慢，認知功能通常會受到影響。
蔡立慧的團隊 ранее 曾將脂質變化與包括一些為神經元提供結構支援的細胞以及另一些為大腦提供免疫保護的細胞在內的其他細胞型別的功能障礙聯絡起來。最新的發現將少突膠質細胞及其必需的髓磷脂功能新增到其中。
“這真的把所有碎片都拼湊起來了，”馬薩諸塞州波士頓大學的神經科學家 Julia TCW 說。
膽固醇交通堵塞
蔡立慧及其同事與麻省理工學院計算生物學家 Manolis Kellis 合作，首先分析了來自 32 位已故人員前額葉皮層（大腦的認知中心）組織中的基因活動模式，這些人攜帶兩個、一個或零個 APOE4 副本，並且有不同程度的阿爾茨海默病病史。
蔡立慧說，當研究人員檢查受 APOE4 影響的腦細胞時，他們注意到許多脂質代謝系統存在異常。但少突膠質細胞處理膽固醇的方式缺陷似乎“特別嚴重”。
該團隊建立了具有各種形式 APOE 基因的人少突膠質細胞培養物。該小組發現，具有 APOE4 變異體的細胞傾向於將膽固醇囤積在內部細胞器內。它們排出的膽固醇量相對較低，這使得它們不太擅長形成髓磷脂鞘。
然後，研究人員用環糊精藥物治療攜帶 APOE4 的細胞，環糊精可刺激膽固醇去除。這有助於恢復髓磷脂的形成。研究人員還發現，在攜帶兩個 APOE4 副本的小鼠中，環糊精似乎可以將膽固醇從大腦中沖洗出來，改善膽固醇流入髓磷脂鞘的流動，並提高動物的認知能力。
膽固醇剋星
小鼠的發現與一位阿爾茨海默病患者的經歷相吻合，該患者在特殊藥物獲取計劃下服用了類似配方的環糊精，正如該藥物製造商佛羅里達州蓋恩斯維爾的 Cyclo Therapeutics 在 2020 年報道的那樣。該公司表示，該個體的認知功能在 18 個月的治療期間保持穩定。
然而，環糊精可能不是糾正大腦中脂質失衡的理想選擇。“它有點像大錘，”蔡立慧實驗室的神經科學家兼最新研究的合著者 Leyla Akay 說。“它只是消耗細胞中的膽固醇。”
但現在蔡立慧及其團隊已幫助將膽固醇失調納入阿爾茨海默病研究範圍，因此可能會出現更好的療法。“這項研究突出了膽固醇在大腦中的重要性，”俄亥俄州克利夫蘭市凱斯西儲大學的生物化學家 Irina Pikuleva 說，“我們現在需要嘗試所有可用的策略來靶向腦膽固醇。”
本文經許可轉載，並於 首次發表 於 2022 年 11 月 16 日。