輝瑞公司旨在在 3 月之前準備好針對 Omicron 變種的 COVID-19 疫苗。假設獲得批准，這將標誌著自 2020 年 12 月 11 日美國食品和藥物管理局 (FDA) 首次緊急使用授權以來，其信使 RNA (mRNA) 疫苗 Comirnaty 的首次修訂。這種針對變種的加強針還將測試 FDA 和其他主要監管機構的反應速度，展示他們批准疫苗修訂申請的速度。
儘管第一代疫苗提供了保護，但高傳染性 SARS-CoV-2 Omicron 變種在全球的迅速傳播，表明了疫情的不可預測性。隨著新變種的出現以及現有 COVID-19 疫苗效力的下降，生產商和開發商正在轉向針對變種的疫苗和加強針。其他人則專注於開發廣泛保護性疫苗；還有一些人正在開發疫苗以促進 T 細胞反應。
但即使 mRNA 和 DNA 疫苗的生產速度非常快，最快的週轉時間也需要幾個月，落後於新病毒變種引起的感染高峰。“等到可以製造出 Omicron 變種疫苗時，您可能已經出現了一些具有不同抗原譜的其他變種，”疫苗開發商 Affinivax 的首席科學官兼科學創始人 Rick Malley 說，他還在波士頓兒童醫院擔任兒科傳染病主席。在缺乏提供交叉毒株保護的有效多價疫苗的情況下，追逐變種並提供加強注射可能會成為一種預設策略，這存在風險。
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輝瑞和總部位於德國美因茨的 BioNTech 於 2021 年 11 月 25 日開始研發針對 Omicron 變種的 mRNA 疫苗，並當時表示，在獲得監管部門批准後，他們預計最初的批次將在大約 100 天后的 2022 年 4 月上市。 Moderna 也在以類似的時間表運作。“如果您有已批准的產品，事情肯定會變得更容易，”CureVac 執行長 Franz-Werner Haas 說。這家總部位於德國蒂賓根的生物技術公司本身正在開發第二代 mRNA 疫苗 CV2CoV，該疫苗經過最佳化，可在獲得令人失望的臨床資料後，提高抗原（一種刺激免疫反應的物質）的表達，其首個候選疫苗。
對於計劃生產針對變種的 mRNA 疫苗的製造商來說，開發始於簡單地更改細菌中質粒 DNA 的序列。質粒 DNA 用於編碼 mRNA，而 mRNA 是輝瑞和 Moderna 生產的疫苗的基礎。 mRNA 分子旨在模仿 其天然對應物，幷包含調節元件，以保護它們免受酶降解並確保其穩定性。
將編碼抗原的質粒 DNA 體外轉錄成 mRNA 分子的步驟保持不變。配製步驟也是如此，在該步驟中，純化的 mRNA 分子被包裝到脂質奈米顆粒中，以便有效地被細胞吸收。“我們通常預計，不同的有效載荷將被封裝並以與當前有效載荷相同的效率透過我們的載體遞送，”總部位於溫哥華的 Acuitas Therapeutics 的執行長兼創始人 Tom Madden 說，該公司為輝瑞-BioNTech 疫苗 Comirnaty 和 CureVac 的疫苗計劃設計了脂質奈米顆粒遞送系統。“我們喜歡把它想象成一個 FedEx 包裹。無論您在包裹中放入什麼，它都會被送到地址。”
考慮到大規模培養必要細胞系和純化其產生的蛋白質的複雜性，轉換為新的基於蛋白質的變種疫苗是一個不可避免的較慢過程。“製造 mRNA 或 DNA 疫苗的速度始終快於您必須純化蛋白質的速度，”Malley 說。使用病毒作為載體（一種將疫苗遞送到細胞中的方法）的疫苗也依賴於基於細胞的生產，儘管基於黑猩猩腺病毒的阿斯利康-牛津疫苗 Vaxzevria 的快速開發和初步批准表明，這種模式也可能支援相對快速的修訂。
一些研究小組旨在開發透過包含來自多個變種的 SARS-CoV-2 刺突蛋白部分來誘導交叉毒株保護的產品，這些部分被免疫系統識別並可以產生保護性反應。儘管開發和生產週期更長，但疫情的不可預測性以及 RNA 疫苗的一些侷限性使這些選擇比 2021 年年中時更具現實意義。
“我認為每個人都同意冠狀病毒不會很快消失，”總部位於倫敦的 Touchlight 的首席研究官 Helen Horton 說，該公司正在基於其專有的“doggybone”DNA 平臺開發一種基於 DNA 的泛冠狀病毒疫苗，該平臺使用合成 DNA 和酶在體外製造 mRNA，這是質粒 DNA 的替代方案。“我們已經有大型動物模型的資料表明，doggybone DNA 可以比質粒 DNA 以更少的[藥物成分]獲得更好的 T 細胞和抗體反應。從本質上講，我們看到了更高的免疫原性，”她說。
SARS-CoV-2 免疫逃逸變種的出現（逃避疫苗保護）並不令人意外——專家在疫情早期就預料到了這個問題。第一波疫苗開發商幾乎完全專注於刺突蛋白，這在疫情開始後一年內就產生了豐厚的回報，即有效的疫苗產品以大量規模上市。但這同時也造成了漏洞，因為刺突蛋白突變和逃避中和抗體反應的能力很快變得顯而易見。
疫苗和靶向刺突蛋白的治療性單克隆抗體的施用對逃逸變種施加了選擇壓力。事後看來，在 2021 年上半年最初的疫苗推廣期間看到的免疫水平是一種短暫現象。“我們都必須記住，防止住院和死亡才是關鍵，”Malley 說。他補充說，期望預防有症狀的疾病“可能不再現實”。然而，現有疫苗仍然可以預防重症。華盛頓州衛生部最近釋出的資料顯示，35 歲及以上的未接種疫苗者住院的可能性是完全接種疫苗者的 11 倍；老年未接種疫苗患者（65 歲及以上）的死亡率是老年接種疫苗患者的 15 倍
細胞免疫，即涉及 T 細胞和其他免疫細胞但不涉及抗體的免疫反應，可能是這種保護的大部分驅動因素。但是，由於評估 T 細胞反應比測量中和抗體滴度要繁瑣得多，因此支援性證據很少。“資料非常推論性，這就是該領域令人沮喪的地方，”Gritstone Bio 的執行長兼聯合創始人 Andrew Allen 說。“T 細胞顯然對病毒保護和免疫非常重要，但它們的研究不足，尤其是在這些大型疫苗試驗中，因為這很困難。”
基於刺突蛋白的疫苗大概會引發來自 T 細胞以及產生抗體的 B 細胞的反應。如果 T 細胞是目前預防重症和死亡的原因這一假設是正確的，那麼刺突蛋白內的 T 細胞靶點或表位從一個變種到另一個變種的變化可能小於抗體識別的那些。Gritstone Bio 正在其自擴增 RNA 疫苗中靶向多種 SARS-CoV-2 蛋白，以引發針對刺突蛋白的抗體反應和針對非刺突蛋白上的 T 細胞表位的廣泛細胞反應。根據該公司的初步基因組分析，在 Omicron 變種中發現的突變對其選擇納入的 T 細胞表位的影響最小：大約 2% 的 146 個非刺突蛋白表位可能受到影響。
“從哲學上講，我們必須決定我們認為抗體有多重要，”Allen 說。疫苗製造商仍然不願放棄針對刺突蛋白的中和抗體反應，但它現在提供的保護水平似乎更有限——無論是在保護持續時間還是覆蓋範圍方面——都比細胞反應的保護水平更有限。“沒有人準備好扣動扳機，因為我們沒有足夠完整的資料來連線這些點，”Allen 說。“我認為，這在科學上是合理且合理的。”
儘管 Omicron 的出現為 COVID 危機增添了新的不確定性，但在過去 12 個月中，COVID-19 疫苗開發商及其無數製造合作伙伴和供應商的集體能力已大大提高。最初阻礙疫苗生產的許多供應鏈瓶頸已得到緩解，儘管它們可能永遠無法完全消除。“在任何複雜的供應鏈中，一旦您解決了一個瓶頸，您只會找到下一個瓶頸——它只是將供應鏈難題轉移到製造中的下一個限制專案，”Madden 說。
疫苗製造目前的活動規模非常龐大。市場分析公司 Airfinity 在 12 月中旬的一份報告中估計，2021 年該行業生產了 112 億劑 COVID-19 疫苗，並且在 Omicron 出現之前，已準備在 2022 年年中達到 240 億劑。
新的製造創新將為全球系統帶來更大的產能、靈活性和速度。Touchlight 作為疫苗開發商和合同製造組織，正在推行雙重 COVID-19 戰略，並在產量方面建設一個龐大的 DNA 製造工廠。今年晚些時候，當它投入使用時，它將能夠每月生產多達一公斤的 DNA，並符合質量控制 DNA（符合藥品生產質量管理規範 (GMP)）， 所有這些都來自一個佔地面積僅為 7,500 平方英尺的製造工廠。
質粒是強大的工具，但它們可以攜帶的基因大小有限。該公司的新型合成“doggybone” 載體比質粒 DNA 製造具有潛在優勢，因為與質粒不同，它可以包含和轉移包含目標基因的長 DNA 片段。這種通用的基因表達系統可以在體外 GMP 環境中快速生產。“Touchlight 作為一家公司和一項技術的雄心是取代質粒 DNA，成為高階治療製造的主要 DNA 來源，”首席商務官 Tommy Duncan 說。
CureVac 在開發其 mRNA 疫苗組合的同時，正在繼續與汽車製造商特斯拉合作，建立可運輸的 mRNA“印表機”。這包括一個獨立的、自動化的 GMP 生產環境，該環境集成了質粒 DNA 生產、mRNA 合成和脂質奈米顆粒配製，每週產量約為 80,000 劑。準備就緒後，理論上可以快速部署以控制疫情爆發或滿足孤立的偏遠地區人口的需求。
當然，開發和測試這些無數技術的環境永遠不是理想的。正如老將軍總是打上一場戰爭一樣，疫苗開發商和公共衛生官員似乎總是與下一場疫情作鬥爭——現在正在開發的許多有希望的疫苗技術可能仍處於早期階段，對 COVID-19 沒有任何影響。 但在應對疫情方面取得的進展在疫苗開發和製造方面仍然是巨大的。公平分配是非常重要的未竟事業，這使得可以本地部署的替代疫苗技術比以往任何時候都更具意義。
本文經許可轉載，並於 首次釋出於 2022 年 1 月 19 日。