在許多疫苗接種率高的地區，COVID 病例數已大幅下降。但由於全球每日感染人數仍超過 40 萬，且具有高度傳染性的 Delta 變種病毒正在迅速傳播，治療方案仍然有限。目前兩種最佳的治療方法，單克隆抗體和藥物 瑞德西韋，均透過輸液給藥。患者僅在感染的最初一週左右受益，此時病毒仍然存在並在體內複製。這些藥物價格昂貴，通常在大型教學醫院外無法獲得。在許多情況下，患者接受治療的時間太晚，此時疾病已經轉變為更危險的過度炎症狀態。
醫生們希望提供感染者在首次出現症狀時可以在家方便服用的藥丸。為了實現這一目標，拜登政府在 6 月宣佈，將花費超過 30 億美元用於一項旨在開發下一代抗病毒療法的計劃——不僅針對 COVID，也針對未來可能構成威脅的其他病毒。
在接受大眾科學採訪時，國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇表示，他對新的大流行病抗病毒計劃 (APP) 能夠挽救生命並防止住院人數激增持謹慎樂觀態度。“這是一項雄心勃勃的計劃，”他說。“但如果我們能在早期阻止病毒，那麼我們就可以避免疾病發展到晚期，這對很多人來說都是毀滅性的。”
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為什麼仍然如此缺乏針對 COVID 的抗病毒藥物？專家指出以下幾個因素。抗病毒研究總體上長期被忽視，而冠狀病毒從未獲得能夠更快地提供更多 COVID 治療方法的持續關注和資金。“沒有人關心冠狀病毒，”北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家 Timothy Sheahan 說。“大多數使人生病的冠狀病毒都會引起普通感冒。而那些引起更嚴重疾病的冠狀病毒不再被認為是問題。第一次 SARS [嚴重急性呼吸系統綜合症] 爆發已經結束，中東呼吸綜合徵 [MERS] 也未被視為全球威脅。”
COVID 大流行現在已將新的抗病毒治療方法列為優先事項。但是，開發這些療法——尤其是直接作用、口服給藥且能使病毒失活的藥物——非常耗時。單克隆抗體首先出現的原因是，科學家們可以簡單地 অনুসরণ免疫系統的引導，並建立天然抗體的合成版本，這些抗體可以將新型冠狀病毒或 SARS-CoV-2 從康復患者的宿主細胞受體中轉移開。抗病毒藥丸的目標是阻止病原體複製，但找到既能做到這一點又不損傷受感染的人體細胞的藥物並非易事。科學家首先篩選數千種化合物，以評估它們在細胞培養中靶向 SARS-CoV-2 的功效。然後對有希望的候選藥物進行動物試驗——既要確保藥物無毒，又要確保藥物不會在體內立即被破壞，並以足夠的量到達肺部和其他器官的組織。所有這些工作都在由熟練工人組成的高級別生物安全實驗室中進行，而熟練工人短缺。“然後，大多數在細胞中起作用的化合物最終都會因各種原因在動物研究中失敗，”賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的微生物學家 Sara Cherry 說。Cherry 在該大學運營著一家生物安全實驗室，研究人員迄今已篩選了 200,000 種化合物——包括美國食品和藥物管理局批准的幾乎所有藥物——以評估其在分離的肺細胞中的抗 SARS-CoV-2 活性。大約 150 種此類化合物已被選中，將在更復雜的肺模型中進行進一步評估，“然後我們將篩選出用於動物試驗的最佳候選藥物，”Cherry 說。
埃默裡大學的科學家多年前就使用了這種方法來確定現在領先的 COVID 抗病毒藥丸候選藥物：一種名為 molnupiravir（也稱為 EIDD-2801）的藥物，最初是為流感開發的。Sheahan 和其他研究人員，包括範德比爾特大學醫學中心的病毒學家 Mark Denison 和北卡羅來納大學教堂山分校的 Ralph Baric，隨後證明 molnupiravir 在人類肺細胞和受感染小鼠中對 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒有效。Molnupiravir 後來被默克公司和邁阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 收購，目前正在對患有輕度至中度 COVID 症狀的患者進行臨床試驗。默克公司的一位發言人表示，該公司可能會在今年晚些時候在美國以及 2022 年在其他國家/地區為該藥物申請緊急使用授權。
西雅圖弗雷德·哈欽森癌症研究中心的醫生科學家 Rachel Bender Ignacio 預計，與單克隆抗體相比，病毒對 molnupiravir 等直接作用的小分子藥物的耐藥性會降低。病毒不斷變異以躲避免疫抗體。事實上，今年 6 月，美國官員在製藥公司禮來公司開發的兩種單克隆抗體停止對較新的 COVID 變種有效後，暫停了這兩種抗體的分發。相比之下，小分子“靶向病毒複製，這與它們的蛋白質如何與免疫系統相互作用完全是不同的過程”，Bender Ignacio 說。病毒複製機制是“高度保守的”，這意味著它隨時間或在不同毒株之間變化很小。Sheahan 認為，病毒只能容忍對該機制的最小損害，否則複製就會出錯。
Molnupiravir 屬於一類稱為核苷類似物的藥物，其作用方式是將自身插入新形成的病毒 RNA 鏈中。然後，該鏈將停止生長或發生嚴重突變，以至於複製無法繼續。科學家表示，molnupiravir 和其他直接作用劑也可以在治療組合中使用，這與目前治療 HIV 和丙型肝炎等病毒性疾病的藥物方式類似。“您正在尋找具有不同和互補作用機制的藥物，”Sheahan 說。“病毒幾乎不可能找到同時繞過兩種不同藥物的方法。”Sheahan 提出，例如，核苷類似物可以與蛋白酶抑制劑結合使用，蛋白酶抑制劑靶向參與病毒複製的酶。沿著這些思路，輝瑞目前有一種用於治療 COVID 的口服蛋白酶抑制劑正處於早期臨床試驗階段。輝瑞發言人表示，該藥物被稱為 PF-07321332，“可以在感染的最初跡象出現時使用”。
阿拉巴馬大學伯明翰分校醫學院的兒科傳染病專家 Richard Whitley 表示，拜登政府新的抗病毒計劃的成功與否取決於其將有希望的候選藥物從基礎發現帶到人體臨床試驗之間的“死亡之谷”的能力。許多藥物在該中間地帶消亡，因為製藥公司擔心潛在的損失。透過聯邦政府的支援“降低”抗病毒藥物開發的風險，APP 將理想地幫助減輕這些擔憂。
拜登政府已承諾購買 170 萬療程的 molnupiravir，如果該藥物獲得授權使用。“我們對 APP 的投資遵循了與我們成功開發治療 HIV 和丙型肝炎藥物相同的策略，”福奇在接受大眾科學採訪時說。在那次案例中，“我們與製藥公司建立了強大的公私合作伙伴關係，並支援旨在尋找新分子的學術界和產業界合作伙伴關係。”
但 Whitley 說，即使成功的抗病毒藥丸問世，也無法保證在感染最初的幾天內將它們送到患者手中。“假設您在星期六開始感到不適，但您不想給醫生打電話，”他說。“到星期一，可能已經太晚了。”
儘管如此，Whitley 說，他對 APP 的規模及其對其他新出現的傳染病的更廣泛關注感到鼓舞。“這是一件令人難以置信的重大事件，它不僅推動了發展，而且還促使人們採取行動來開發可交付的產品，”他說。“製藥行業無法獲得足夠的利潤來支付開發這些藥物的成本。我們實現這一目標的唯一途徑是獲得聯邦政府的支援。”