伊萊恩·馬迪斯和她的同事們在 2010 年於密蘇里州聖路易斯市的華盛頓大學基因組研究所首次接觸到 39 歲的露西（化名）。露西在被診斷出令人困惑的白血病後被轉診到那裡。她的醫生認為她患有一種稱為急性早幼粒細胞白血病 (APL) 的疾病亞型——最容易治療的型別之一——通常發生在 15 號和 17 號染色體的部分混合或易位時，從而引發造血細胞過度產生。但她染色體的其他特徵表明，她可能患有更危險的疾病型別，因此需要進行骨髓移植。
馬迪斯是基因組研究所的聯合主任，參與了一項大學倡議，即利用全基因組測序和其他分析來發起針對難治性癌症的精確打擊。在她的醫學同事治療露西的同時，馬迪斯對露西及其癌症的基因組進行了測序，發現白血病確實是由 15 號染色體的一段插入到 17 號染色體中引起的（參考文獻 1）。馬迪斯說：“我們的染色體分析表明，她會對傳統的 APL 療法反應良好。” 換句話說，她已經接受的治療應該可以控制住她的癌症——而且不需要進行有風險的移植。
癌症的個性化“精準”醫療正處於艱難的轉型時期。有像露西這樣的充滿希望的故事，其中腫瘤的 DNA 分型表明了明確的治療方法，患者的治療效果也得到了改善。但該領域仍然受到許多複雜性和限制的制約。
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研究人員對癌症的瞭解已經足夠深入，他們知道幾十年來對付癌症的方法——即使用不加選擇地攻擊快速生長細胞群體的化療藥物混合物——在一定程度上是有效的。他們相信，如果他們能夠找到驅動特定癌症生長的關鍵基因突變，他們將能夠更有選擇性地靶向腫瘤，並減少毒副作用。但他們尚不清楚哪些基因突變會驅動特定的癌症，更不用說如何中斷由此產生的異常細胞通路了。
為我匹配
每種癌症都有一個弱點——一種可以透過合適的藥物利用的遺傳脆弱性——許多人設想有一天，每種癌症的基因組都將被完整或部分測序，然後與合適的療法相匹配。
研究人員指出，伊馬替尼（商品名格列衛和格列維克）對慢性粒細胞白血病 (CML)（一種罕見的血癌）的療效，這可能是迄今為止個性化癌症領域最偉大的成功。CML 最常由一種異常的基因重排引起，在這種重排中，兩條染色體的片段彼此交換位置。評估患者是否適合使用該藥物需要分析基因組中的一小部分基因，這被稱為基因 panel。
加州大學聖地亞哥分校個性化癌症治療中心主任拉澤爾·庫茲羅克說：“在 20 世紀 80 年代，除非你接受骨髓移植，否則這種疾病在四到六年內絕對是死刑判決。” “如今，平均生存期超過 20 年。而且由於平均診斷年齡為 60 歲，這幾乎是正常的預期壽命。” 這一成功是有代價的：2012 年，一年的治療費用為 92,000 美元。
伊馬替尼的成功並不容易複製。每個腫瘤都有一組獨特的基因突變——腫瘤通常被比作雪花，每個都與下一個略有不同。而這種異質性，即使在單個腫瘤中的細胞之間也存在，這意味著為患者匹配合適的療法可能是一個複雜的問題。
伊馬替尼利用的這類脆弱性被稱為驅動癌基因，即產生驅動癌症生長的蛋白質的基因變化。至少在理論上，停用這些蛋白質應該可以擊退疾病。加州大學舊金山分校的醫學遺傳學家羅伯特·努斯鮑姆說，驅動癌基因的數量似乎是有限的——可能只有 200-300 個常見的癌基因。因此，瞭解如何停用常見的驅動癌基因應該能夠治療大量的癌症。“首先，我們必須知道這些基因是什麼以及它們是如何突變的。然後，第二個挑戰是開發靶向這些異常啟用蛋白質的藥物，”努斯鮑姆說。
這種方法意味著腫瘤學家不再侷限於根據癌症首次出現的器官來治療癌症。努斯鮑姆補充說：“開始根據腫瘤的突變和表達譜而不是它們在顯微鏡下的外觀來對腫瘤進行分類的整個想法，是精準腫瘤學的另一個發展分支。” 一個典型的例子：伊馬替尼不僅能有效地控制 CML，而且對某些胃腸道癌症和其他腫瘤也有效。
紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心的癌症生物學家何塞·巴塞爾加說：“我們第一次擁有了每種主要癌症型別中所有常見突變的概況。” “我們知道乳腺癌中常見的突變，我們知道所有形式的甲狀腺癌、白血病、淋巴瘤、CML 中發生的突變——你可以說出任何一種。”
巴塞爾加和他的同事們正在利用這些資訊來設計臨床試驗，這些試驗根據基因型而不是癌症的原發器官對患者進行分組。例如，BRAF 基因的突變會導致其編碼的蛋白質變成致癌蛋白。該團隊一直在測試一種名為 vemurafenib (Zelboraf) 的藥物，該藥物對黑色素瘤有效，黑色素瘤含有稱為 BRAF(V600E) 的 BRAF 蛋白突變，也對檢測出相同突變的其他型別癌症患者有效。
巴塞爾加說：“我們開始看到我們從未猜測過的腫瘤型別的反應。” “我們在組織細胞增生症、毛細胞白血病和某些形式的甲狀腺癌中看到了非常高的反應率。”
第 22 條軍規
具有精確分子靶點的藥物（如巴塞爾加正在測試的藥物）在短期內可能非常有效。但這種光輝被一片巨大的陰雲籠罩：由於癌症是一種不斷演變的疾病，因此這種療法很少能長期保持效力。適應性突變最終使癌細胞以耐藥形式重新生長。“腫瘤為了生存而進化，”努斯鮑姆說。“當你用靶向療法治療它們時，這是一個完美的達爾文系統，可以精確地選擇你不需要的細胞。”
由於癌細胞會進化出在一條致癌通路被阻斷時生存的方法，研究人員正在尋求識別的不僅是一條，而是所有潛在的惡性通路，以便同時打擊它們——並限制腫瘤產生耐藥性的能力。庫茲羅克說：“突變一直在發生。” “僅靶向一種異常意味著你一直在追逐自己的尾巴。”
庫茲羅克在一個研究中遇到了這個問題，她的團隊使用來自馬薩諸塞州劍橋市一家名為 Foundation Medicine 的公司（見下文“測試時代”）的基因 panel，對 75 名晚期乳腺癌女性進行了測試。儘管患者平均每人有五到六個與惡性腫瘤相關的突變，但沒有人的組合相同。
庫茲羅克問道，那麼，為什麼我們一直試圖將這些形狀不同的釘子釘在同一個圓孔中呢？相反，她說，“我們應該接診一位患者，然後問：‘這位特定患者根據其特定情況需要哪種藥物組合？’”。
靶向療法的另一個問題是，療法通常只在晚期癌症患者身上進行測試，而晚期癌症比早期癌症更難治療。在疾病早期嘗試藥物，當癌症更有可能僅由一兩個關鍵突變驅動時，將需要臨床試驗系統的重大轉變（見第 S9 頁）。
但靶向突變基因產物可能面臨的最大障礙是，如此多的致病突變導致的結果不是某種物質的存在，而是它的缺失。大多數驅動癌基因都具有所謂的失功能突變——這些變化會使通常負責阻止癌細胞失控生長的基因或蛋白質失效。努斯鮑姆說：“開發一種阻斷啟用蛋白質的藥物是一回事。開發一種補償腫瘤抑制蛋白丟失的方法則完全是另一回事。” 攻擊這類癌症需要一種更細緻的方法——一種修飾 DNA 本身而不是其編碼蛋白質的方法。
把握時機
除了將腫瘤與藥物匹配外，精準醫療還取決於在正確的時間提供藥物——這需要不僅知道哪些突變啟動了腫瘤，還要知道腫瘤可能如何變化。為了確保一開始就個性化的療法保持個性化，醫生需要知道何時出現新的致癌通路，以及何時應該改變療程。但是，重複活檢很困難，而且通常是不可能的。
因此，研究人員一直在研究非侵入性方法來監測突變。技術已經足夠先進，可以從血液樣本中分離出腫瘤細胞或可測序的 DNA 片段，從而可以進行“液體”活檢，從而為長期評估疾病提供準確的生物標誌物
2。例如，加利福尼亞州聖地亞哥的 Epic Sciences 與附近的斯克裡普斯研究所的細胞生物學家彼得·庫恩合作，開發了一種從血液中分離腫瘤細胞並評估其突變和異常蛋白質表達的方法。其他人則專注於從垂死細胞中洩漏出來的 DNA 片段，並對其進行分析以尋找癌症驅動突變。
這些方法有一天可能會實現對患者腫瘤組成的即時評估。莎拉-簡·道森是澳大利亞墨爾本彼得·麥卡勒姆癌症中心的分子生物學家和腫瘤學家，她研究無細胞 DNA——即從垂死細胞中逃逸出來並在血液中迴圈的 DNA。她和她的同事發現，在計算機斷層掃描 (CT) 或其他掃描中看到患者癌症的任何變化之前，平均提前五個月即可檢測到無細胞腫瘤 DNA 的變化。道森說：“對於那些繼續接受他們正在產生耐藥性的療法的人來說，這不是一段微不足道的時間。”
研究人員也開始更多地瞭解身體如何對抗癌症，以及如何利用這一點。某些型別的免疫療法——即促使身體免疫系統檢測和攻擊腫瘤的療法——似乎在疾病稍晚期時效果更好：癌症的突變越多，免疫細胞可以檢測到的外來蛋白質就越多。
腫瘤細胞非常擅長耗竭或只是關閉身體的免疫反應。因此，最佳治療方法可能是將精準療法與免疫療法相結合。首先，使用分子靶向藥物減少癌症。接下來，使用免疫療法幫助患者的免疫系統識別並在首次出現危險訊號時攻擊突變細胞
3。“絕大多數患者對基因組靶向療法有反應，但持續時間很短，”德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心癌症免疫學家詹姆斯·艾利森說。他說，免疫療法則相反。“一小部分患者有反應，但持續時間很長。” 他說，將這兩種方法結合起來應該會顯著改善結果。
從內部攻擊
艾利森開創了一類稱為檢查點抑制劑的免疫治療藥物，它可以釋放原本被阻斷的免疫系統，使其突破某些癌症的防禦。最值得注意的是，在多項臨床試驗中，抑制 T 細胞表面發現的稱為 PD1 的蛋白質，或與其結合的 PDL1 蛋白質的藥物，已被證明對各種型別的晚期癌症有效
4。艾利森的同事、腫瘤學家和免疫學家帕德馬尼·夏爾馬正在尋找可以指示患者是否對另一種檢查點抑制劑產生反應的標誌物，該抑制劑可對抗 T 細胞表面受體 CTLA4。她發現的標誌物之一——誘導型共刺激分子 (ICOS)——似乎在有人對靶向該受體的治療產生反應時會增加5。
另一種更個性化的免疫療法形式是對患者的免疫細胞（或來自匹配供體的免疫細胞）進行基因工程改造，使其能夠識別和攻擊癌細胞。這種方法稱為嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法，在幾項針對晚期血癌的小型未發表臨床試驗中取得了令人鼓舞的結果：一些患者實現了完全緩解。
理想情況下，治療應該是個性化的，並且同時擊中多條通路。加州理工學院帕薩迪納分校的化學工程師馬克·戴維斯和加州大學舊金山分校的癌症生物學家弗蘭克·麥考密克認為，答案在於 RNA 干擾，這是一種使用雙鏈“短干擾”RNA (siRNA) 序列來沉默特定基因的技術。
戴維斯創造了一種將抗癌藥物封裝在奈米顆粒中的方法，這些奈米顆粒具有合適的尺寸和表面特性，可以被腫瘤細胞吸收（見第 S12 頁）。他現在正與麥考密克合作，將 siRNA 注入這些奈米顆粒中。到目前為止，將這些脆弱的分子遞送到癌細胞幾乎是不可能的，但戴維斯的奈米顆粒提供了一個優雅的解決方案。該方法已在實體瘤的 I 期臨床試驗中進行了測試
6，結果正在評估中。
siRNA 方法可以透過沉默負責的基因來從根本上抑制癌症。“在理想的情況下，你可以找到一組影響你腫瘤的基因，載入它們，然後開始治療，”麥考密克說。隨著患者腫瘤的演變，腫瘤學家可以簡單地將舊的 siRNA 換成新的 siRNA。“一旦遞送系統奏效，你就可以即插即用不同的有效載荷。”
麥考密克說，將單一遞送系統與可插拔的 siRNA 結合使用，將使藥物開發更快、更便宜、更常規，並且對患者的風險也更小。多 siRNA 技術已在小鼠身上成功進行了測試，但使用 siRNA 組合的人體試驗可能還需要幾年時間——這種快速週轉、個性化的療法對美國食品和藥物管理局等監管機構提出了挑戰。
癌症是一個狡猾的敵人，它很好地保護著自己的秘密。像露西接受的那種精準療法，尚未普及到大多數患者。但大量的研究表明，它們普及只是時間問題。馬迪斯說：“我們不僅擁有基於下一代測序的方法，而且我們在一般知識方面也取得了令人難以置信的增長。”
至少對露西來說，這些知識就是一切。四年過去了，她仍然沒有癌症。
本文經許可轉載，並於 2014 年在 首次發表。