就像年輕女性生活中許多重大的事件一樣，這件事也是從停經開始的。朱莉婭
* 多年來一直在服用口服避孕藥，但當她停藥後，月經卻沒有再次來潮。她的醫生告訴她這並不罕見，但幾個月後她仍然沒有月經，並且開始出現潮熱。激素水平顯示她患有一種稱為卵巢早衰的疾病——換句話說，就是過早絕經。她才 22 歲。
朱莉婭的初級保健醫生將她轉診給一位生殖內分泌專家，這位專家告訴朱莉婭，她將來能生育孩子的機率只有 2%。她說：“這對我來說是一個令人心碎的打擊。” “我過度補償，覺得自己必須完美，看起來完美，做一個完美的女人，因為我女性氣質的核心部分已經被剝奪了。” 她仍然單身，並想象男人不會想和一個不能生育孩子的女人有任何關係。
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與此同時，朱莉婭開始注意到她父親大衛有些不對勁。大衛 60 歲出頭，最近退休，一直是一位狂熱的漁夫，他那雙穩健的手幾十年如一日地可靠地綁著魚鉤。但他出現了震顫，並且難以從椅子上站起來。他的動作變得越來越慢。這些變化是漸進的，如果不是朱莉婭自己驚人的發現，可能就不會被注意到。她的內分泌專家下令進行基因檢測，以更好地評估她的絕經症狀，並在檢測過程中發現了朱莉婭不孕不育和她父親震顫的解釋：他們都是脆性 X 染色體的攜帶者。
在這個自閉症意識日益提高的時代，許多人都聽說過脆性 X 綜合徵，它是最常見的已知自閉症和智力障礙的遺傳原因。患有脆性 X 綜合徵的兒童具有許多典型的身體特徵，例如臉型細長、耳朵突出和肌肉張力低下。許多人患有自閉症症狀，除了認知障礙外，許多人還患有嚴重的焦慮和行為紊亂。但是朱莉婭和她父親的家族中沒有人是智力障礙者。相反，他們是一種被稱為脆性 X 染色體前突變的遺傳特徵的攜帶者，這種染色體 X 的改變使他們有風險生下患有脆性 X 綜合徵的孩子。
雖然該綜合徵很罕見，但前突變卻非常常見——在美國，女性中的患病率約為 1/150，男性中的患病率約為 1/450。除了導致不孕不育外，這種突變還會影響大腦，改變情緒和行為，在某些情況下還會導致毀滅性的運動障礙和痴呆症。一些證據表明，它與多種自身免疫性疾病、纖維肌痛和神經性疼痛、阻塞性睡眠呼吸暫停和不寧腿綜合徵等有關。但是，很少有醫生意識到前突變，大多數攜帶者都不知道自己受到了影響。
這種情況可能即將改變。一小群科學家決心揭示前突變的全部後果。為此，他們正在顛倒遺傳研究的通常順序：他們不是尋求已確診疾病的遺傳根源，而是透過共享有關攜帶前突變的人員的資訊，利用已知的基因缺陷來描述一種新的疾病。在這個過程中，他們正在闡明一種科學家認為沉默的基因是如何塑造無數家庭的故事的。
分子異常
蘇珊娜是一名報道女性健康的記者，但當她的婦產科醫生告訴她產前檢查顯示她是脆性 X 染色體綜合徵的攜帶者時，她茫然不知所措。“我說，‘什麼是脆性卵子？’”她回憶道。她的醫生解釋說，蘇珊娜是脆性 X 染色體前突變攜帶者，並建議她考慮進行羊膜穿刺術以評估她未出生的孩子。
前突變究竟是什麼？要理解這一點，就必須瞭解脆性 X 綜合徵的遺傳方式。1991 年，研究人員鑑定並測序了 FMR1 基因，該基因編碼正常大腦功能所需的蛋白質。FMR1 蛋白調節大腦中的許多過程。雖然其確切作用尚不清楚，但有一點是明確的：缺乏這種蛋白質的兒童出生時患有脆性 X 綜合徵。
FMR1 基因位於 X 染色體上。與許多基因一樣，它包含一定量的非編碼 DNA，之所以如此稱呼，是因為它不代表任何特定的蛋白質。就 FMR1 基因而言，這由胞嘧啶、鳥嘌呤和鳥嘌呤 (CGG 重複序列) 的重複三聯體組成，它們是 DNA 的基本組成部分。擁有這些 CGG 重複序列是正常的；大多數人的 FMR1 基因上大約有 30 個。
然而，前突變攜帶者有 55 到 200 個重複序列，這使得基因不穩定。“前突變”中的“前”字指的是不穩定的 FMR1 基因上的 CGG 重複序列可以在幾代人之間擴增的方式。在一兩代人的時間內，該基因可能揹負超過 200 個 CGG 重複序列，這是完全脆性 X 突變的閾值數量。此時，該基因停止運作，並且無法制造 FMR1 蛋白質。結果就是脆性 X 綜合徵，這個名稱源於 X 染色體的脆弱外觀，它看起來好像有一部分即將脫落。
由於這是一種 X 連鎖突變，因此其在男性和女性中的患病率有所不同。女孩有兩條 X 染色體——分別來自母親和父親——因此她們通常有一條健康的 X 染色體來平衡有缺陷的那條。男孩只有一條 X 染色體，他們從母親那裡遺傳。與其他 X 連鎖疾病（例如血友病和色盲）一樣，脆性 X 綜合徵因此在男孩中更為明顯，而女孩更可能是攜帶者。
1943 年，當英國醫生首次描述後來被稱為脆性 X 綜合徵的疾病時，遺傳學家認為，攜帶者只有一件事需要擔心：生下發育遲緩兒童的可能性。但現在我們知道並非如此。在 20 世紀 90 年代後期，行為兒科醫生蘭迪·哈格曼與遺傳學家（包括她的丈夫保羅·哈格曼、他們的同事生物化學家弗洛拉·塔索內和遺傳諮詢師路易絲·甘恩）合作，描述了一種與脆性 X 相關的新的綜合徵。該研究團隊（除最近退休的甘恩外）現在都與加州大學戴維斯分校的 MIND 研究所相關聯，他們研究和治療脆性 X 兒童。蘭迪·哈格曼和甘恩跟蹤了脆性 X 兒童從診斷到成年的過程，並與患者的母親建立了密切的關係。
他們注意到，這些女性中的許多人都對自己的父親感到擔憂。這些患有脆性 X 綜合徵的孩子的祖父開始出現震顫、行走困難甚至性格改變。在 2000 年脆性 X 家庭活動中，哈格曼和甘恩要求母親們舉手，如果她們認為自己的父親受到了損害。當三分之一的觀眾舉手時，研究人員驚呆了。
他們開始研究脆性 X 患者的祖父，並描述他們所謂的脆性 X 相關震顫/共濟失調綜合徵 (FXTAS)。MIND 研究所神經病理學家克勞迪婭·格雷科發現了潛在的原因，當時她獲得了四位祖父的屍檢大腦。事實證明，前突變不僅僅是完全突變的“精簡版”，而且具有完全不同的機制。由於前突變攜帶者具有額外的 CGG 重複序列，他或她會產生異常量的相關 RNA——這種分子指導 DNA 合成蛋白質。過量的 RNA 結合必要的蛋白質，這些蛋白質堆積起來，“就像橄欖球比賽中的爭球一樣”，正如保羅·哈格曼所描述的那樣。這些 RNA 和蛋白質的“爭球”被稱為包涵體，格雷科研究的 FXTAS 大腦中充滿了它們。這些有毒的團塊會導致中年晚期出現震顫和共濟失調，並在後期出現更嚴重的症狀。
2010 年，塔索內和芝加哥拉什大學的神經學家伊麗莎白·貝里-克拉維斯進一步描述了 FXTAS 患者的大腦差異。其中最值得注意的是白質的變化，可以透過 MRI 檢測到，位於小腦中腳 (MCP) 中，這些結構將大腦的運動控制中心小腦連線到上腦幹。這種特徵高度特異於 FXTAS，現在已成為診斷標準。蘭迪·哈格曼指出，直到所謂的 MCP 標誌確立後，醫學界才接受 FXTAS 作為一個真實存在的實體。
對小腦和額葉的損害也有助於解釋 FXTAS 患者的行為改變。加州大學舊金山分校的精神病學家詹姆斯·布林喬亞將與 FXTAS 相關的性格變化描述為“執行功能障礙”。小腦和額葉之間的協調對於計劃和組織行為，以及保持足夠的注意力和注意力以執行計劃的行為至關重要。簡而言之，小腦組織運動，而額葉透過加強衝動控制來保持活動在軌道上，從而抑制偏離計劃的行為。
朱莉婭的父親大衛有 FXTAS 的早期跡象，這導致了他的震顫、搖擺的步態和跌倒的傾向。他感覺站起來太快時會“頭暈”，幾年前，他從樓梯上摔下來摔斷了手腕。更令人擔憂的是他的情緒反應。他將自己的情緒描述為“放大了 10%”。特別是，他會生氣：“有時憤怒比我經歷過的任何時候都更甚。” 大衛一直以極大的熱情投入到作為藝術家和教師的創造性工作中，但在過去一兩年裡，他放棄了這項工作。他並不覺得這令人不安——稱之為只是生活的新階段——但他的朋友和家人卻覺得不安。在他朋友看來似乎是他身份關鍵組成部分的東西，對他來說已經不再那麼重要了。
一種新疾病
2015 年，在第二屆 FMR1 前突變國際會議上，來自世界各地的 80 位研究人員和臨床醫生齊聚西班牙錫切斯，討論前突變的表型——不是攜帶者的基因，而是它們在個體中的表現方式。這小群研究人員致力於充分描述攜帶前突變的人的症狀和行為。當他們分享研究結果時，從某種意義上說，他們正在定義一種新疾病。
FXTAS 只是這種情況的一部分。另一個組成部分是不孕不育：像朱莉婭這樣的 20% 的女性前突變攜帶者，在 40 歲之前會發生卵巢早衰。在攜帶者群體中，還會反覆出現一系列其他醫療問題。透過從攜帶者那裡收集越來越多的資料，科學家們希望篩選出這些疾病是否以及如何與前突變相關。
會議上提出的證據表明，前突變可能會影響男性和女性攜帶者的情緒、焦慮和性格。但是，這種聯絡可能難以理清。例如，許多脆性 X 綜合徵兒童的父母患有抑鬱情緒和焦慮症，有些人患有真正的焦慮症，例如恐懼症和強迫症。從歷史上看，抑鬱症和其他精神疾病的存在歸因於撫養脆性 X 綜合徵兒童的壓力。正如非營利性研究三角研究所的早期兒童專家唐·貝利在會議上指出的那樣，前突變攜帶者面臨的最困難的挑戰是管理孩子的破壞性或自閉症行為。大多數母親將她們的焦慮歸因於慢性壓力。
然而，與脆性 X 綜合徵兒童的母親合作的精神病學家和行為兒科醫生想知道是否還有其他原因。所有脆性 X 綜合徵兒童的母親本身都是前突變攜帶者，這使得該群體中某些心理模式有可能反映遺傳因素。對後一種想法的支援來自脆性 X 綜合徵母親的無子女姐妹的研究結果——這些前突變攜帶者沒有撫養脆性 X 綜合徵兒童——她們的抑鬱症和焦慮症的發生率也高於平均水平。此外，研究發現，患有非脆性 X 綜合徵引起的自閉症兒童的母親，她們因此面臨類似的育兒挑戰，但不攜帶前突變，她們的精神障礙發生率低於脆性 X 綜合徵母親。
隨著基因檢測變得更加成熟，研究人員能夠表明，精神症狀的存在和嚴重程度與 CGG 重複序列的數量有關。在 2015 年發表的一項研究中，澳大利亞拉籌伯大學的神經學家和遺傳學家達努塔·勒施和她的同事研究了 299 名成年女性攜帶者的樣本，發現那些中等範圍擴增（60 至 80 個重複序列）的女性比那些具有更大或更少重複序列的女性症狀更多。
此外，在 2012 年的一項研究中，包括威斯康星大學麥迪遜分校的瑪莎·梅利克在內的一個研究小組，研究了 82 名脆性 X 綜合徵兒童母親對壓力的生物反應。當面對有壓力的生活事件時，具有中等大小重複序列的母親產生的應激激素皮質醇更多。為什麼具有中等範圍擴增的女性比那些具有更多 CGG 重複序列的女性具有更大的壓力反應，這是一個違反直覺的發現，但原因尚不清楚。
除了脆性 X 綜合徵兒童的父母之外，與前突變相關的心理變化在 FXTAS 中最為明確。這些患者主要表現出行為問題，這些行為可能是粗俗或在社交上不恰當的（與阿爾茨海默病痴呆症相反，例如，阿爾茨海默病痴呆症可能涉及行為改變，但主要特徵是記憶力減退）。有些人，如大衛，可能會變得情緒不穩定或對以前喜愛的追求失去興趣。精神病學家詹姆斯·布林喬亞指出，大多數情況下，精神症狀先於 FXTAS 患者的震顫和共濟失調，而痴呆症則發生在運動障礙發作之後。即使在從未發展成 FXTAS 最壞情況的攜帶者中，他也透過軼事觀察到，許多前突變攜帶者都具有“迴避型、順從型性格”，並且可能被吸引到孤立的追求中。
蘭迪·哈格曼是世界上前突變領域最權威的專家，她會診來自世界各地的患者，他們前來諮詢她在加州大學戴維斯分校 MIND 研究所的團隊。因此，他們是經過自我選擇的，往往受過良好教育且能力強——醫生、律師、猶太教士和不止一位噴氣式飛機飛行員。即便如此，哈格曼指出，許多患者，尤其是女性，都告訴她，她們需要非常努力地保持眼神交流。在會議上，西北大學的心理學家莫莉·洛什談到，與非攜帶者相比，前突變攜帶者更傾向於將標準化的面孔感知為“不可信任的”。南卡羅來納大學的心理學家簡·羅伯茨展示了未發表的證據，表明即使是患有前突變的嬰兒也具有輕微的自閉症特徵。這些可能代表了布林喬亞描述的迴避型表型。
另一方面，MIND 研究所的心理學家大衛·赫塞爾警告說，人們需要知道，許多前突變攜帶者根本沒有任何症狀。大約 40% 的男性攜帶者會在 50 多歲到 80 多歲之間的某個時候患上 FXTAS，其嚴重程度各不相同，女性中也有少量人會患上 FXTAS。赫塞爾認為，沒有 FXTAS 的攜帶者可能患精神疾病的風險更高，但可能不會高太多，而且這只是一種風險，而不是既定的事實。
科學家們說，他們受到患者數量不足以進行研究的限制——這是西班牙會議上反覆出現的主題。人們對需要共享組織樣本和資料感到迫切。科羅拉多大學醫學院 FXTAS 神經學家莫琳·利希估計，美國已知的 FXTAS 患者少至 500 人。然而，根據疾病控制與預防中心的資料，美國有 32 萬男性是前突變攜帶者，其中超過 10 萬人可能在其一生中患上 FXTAS。問題是大多數人都不知道自己是攜帶者。
遺傳學革命
營利性基因檢測實驗室現在可以透過患者在家郵寄的唾液樣本，篩查女性的 100 多種遺傳疾病，包括脆性 X 染色體前突變。此類檢測計劃可能會在未來幾年內發現數千名前突變攜帶者。利潤歸基因檢測公司所有，但對於缺乏研究物件的科學家來說，這也是一座潛在的金礦。與此同時，檢測出前突變陽性的患者會想知道該怎麼辦。
對於在懷孕期間得知自己攜帶者身份的女性（蘇珊娜的情況就是如此），羊膜穿刺術等產前檢查可以揭示胎兒是否受到影響。在蘇珊娜的案例中，檢查結果顯示她的寶寶攜帶的是前突變，而不是完全突變。今天，露比是一個健康的八歲孩子。當她長大後，蘇珊娜會讓她知道前突變帶來的風險，當她到了生育年齡時，她將有自己的選擇要做。
弗吉尼亞是一位最近結婚的 28 歲攜帶者，她設計軟體，她的重複序列接近 200 個。她的弟弟妹妹都患有完全脆性 X 綜合徵，她一直知道並接受這樣一個事實，那就是有一天她將負責照顧他們。“看著我的父母掙扎長大，這不是我會承擔的事情，因為我知道可以用我感覺舒服的方式來避免這種情況，”她說。婚禮前，她和她的未婚夫坦誠地談論了收養、墮胎和其他可能性。
弗吉尼亞沒有卵巢功能衰竭，但由於她的重複序列接近 200 個，如果胎兒繼承了突變的 X 染色體，她生下患有脆性 X 綜合徵孩子的機率接近 100%。幸運的是，嬰兒有 50% 的機率繼承她正常的 X 染色體。如果弗吉尼亞決定組建家庭，她有幾種選擇：不生育自己的孩子、使用捐贈的卵子、進行早期染色體分析，如果胎兒有完全突變則終止妊娠，以及體外受精和植入前診斷。在後一種程式中，卵子在實驗室中收穫並受精；然後評估胚胎是否存在脆性 X 染色體，並且只植入健康的胚胎。
弗吉尼亞認為，婚前家庭計劃的必要性是一個絕佳的機會，所有年輕夫婦都可以從中受益的清算。她與布林喬亞描述的焦慮、順從型型別截然不同，她的膽識來自她的前突變攜帶者母親。“我媽媽太厲害了，”弗吉尼亞說。她補充說，如果她的丈夫不想和一個對脆性 X 綜合徵、前突變和懷孕持開放態度的人在一起，“他應該娶別人。”
誰應該接受篩查，以及何時篩查，是脆性 X 綜合徵社群積極研究的領域。弗吉尼亞和她的丈夫肯定從他們對她家族病史的瞭解中受益。然而，美國婦產科醫師學會目前並未認可對脆性 X 綜合徵進行普遍檢測。有人提議對新生兒進行脆性 X 綜合徵的普遍篩查，但這存在爭議。MIND 研究所的弗洛拉·塔索內在 2014 年回顧了新生兒篩查的風險和益處，指出這種篩查將識別出前突變攜帶者，然後他們將需要進一步評估和治療，但這需要一個尚不存在的基礎設施。目前尚無批准用於治療 FXTAS 的方法。另一方面，前突變攜帶者可以透過改變生活方式來保護自己的健康而受益，例如避免尼古丁和其他有毒物質，治療高血壓和其他可能損害大腦的疾病，以及尋求治療抑鬱症和焦慮症。
對脆性 X 染色體前突變的研究正在挑戰遺傳學家的一些最基本的假設。正如加州大學聖地亞哥分校的社會學家丹尼爾·納馮解釋的那樣，我們對脆性 X 染色體前突變的理解已經從最初的將其視為僅僅是“攜帶者”基因，轉變為一種會帶來兩種成人發病疾病高風險的基因，現在又轉變為一種常見的、通常是輕微的遺傳疾病，這種疾病從嬰兒期就開始顯現。“我知道許多遺傳學家開始質疑攜帶者基因的非常概念，而脆性 X 染色體前突變可能是這種革命的先鋒案例，”納馮說。如果其他遺傳疾病的看似未受影響的攜帶者最終以尚未被注意到的方式受到輕微影響，那麼遺傳疾病的發生率將比我們以往認為的更為普遍。
今天，在確診五年後，朱莉婭的心思比前突變更多。她容易內省；一些專家可能會說這是前突變攜帶者表型的一部分。認知行為療法幫助她控制焦慮並恢復了健康的自尊。她回學校去追求一個長久以來的夢想，她說她已經與自己的病情達成了和解：“這是我的一部分，但它不能定義我是誰。” 有時她會分擔家人對她自己和她父親未來可能面臨的擔憂，但就目前而言，她說，“我寧願關注當下。”