我對左手拇指的第一次輕捏是溫柔的，幾乎令人安心。我在疼痛等級量表上將其評為0分（滿分100分）。
但隨著技術人員增加定製拇指擠壓裝置的壓力，它變得不那麼令人愉快了。我給出的評分是2分、6分……然後是36分。幾次擠壓後，我達到了79分。
當達到84分時，我很高興測試結束了，我把疼痛的拇指放到嘴唇上。
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我在密歇根大學參加了一項疼痛研究，地點位於安阿伯市大學主校區東北部的一棟細長矮樓裡。隨著時間的推移，我將接受針刺、腿部擠壓和核磁共振掃描——所有這些都是為了更好地瞭解個人疼痛的根本原因，並指出最佳解決方案的宏偉目標的一部分。
這種理解非常必要。我很幸運，我只是這個實驗中的一個對照組，我可以隨時喊停。但對於無數人來說，情況並非如此——僅在美國就有5000萬人患有持續性的慢性疼痛，對他們來說，醫療暫停按鈕遠遠不夠。
“我們治療慢性疼痛的方法非常糟糕，”密歇根大學慢性疼痛和疲勞研究中心神經科學家、該研究的共同研究員理查德·E·哈里斯說，這項研究最終將有助於改善診斷和治療。如今，醫生主要根據疼痛部位來定義疼痛：腹部、腰背部、關節。然後他們提供治療方法，通常是消炎藥或阿片類藥物，但這些藥物往往對導致人們疼痛的細胞和分子毫無作用。《美國醫學會雜誌》最近的一項分析發現，在各種慢性病症中，阿片類藥物在10分制量表上平均只能減輕不到1分的疼痛。
作為精準醫療運動的一部分，並且得益於現代腦成像技術，科學家們開始理清不同型別的疼痛：是什麼原因引起的，如何診斷以及如何開出匹配的治療方案。這是一個遠未定論的領域。就在2017年，國際疼痛研究協會定義了一種新的疼痛型別，稱為傷害感受性疼痛。它的特點是疼痛部位沒有任何神經或組織損傷。
密歇根疼痛中心主任丹·克勞熱衷於幫助患有這種長期被誤解的疼痛的人們，這種疼痛可能是纖維肌痛等影響數百萬人的慢性疾病的根源。當我們共進午餐，在我的測試間隙見面時，他剛從關於大麻和疼痛的演講中回來，他戴著一副眼鏡，藍色眼睛閃爍著光芒。他穿著海軍藍西裝和長褲，因為他剛剛結束關於大麻和疼痛的演講。他開玩笑說，他的同事們看到他穿著牛仔褲以外的衣服可能認不出他了。
對大腦進行成像，以及進行我所忍受的那種戳刺和按壓測試，開始指向能夠解釋問題並提出解決方案的特徵。最終，這些知識將幫助科學家開發更有針對性的療法，從而使醫生能夠更好地治療患者。
疼痛的分類
從廣義上講，疼痛分為三類：傷害感受性疼痛、神經病理性疼痛和傷害感受調節障礙性疼痛。（“傷害感受-”來自拉丁語，意為“造成傷害”。）
傷害感受性疼痛是由炎症或組織直接損傷引起的。例如，當酷刑裝置擠壓我的拇指時，疼痛感應神經會注意到壓力並開始活動。它們將資訊傳遞到我的脊髓，脊髓再將其傳送到我的大腦，告訴我“哎喲！”
這種不適通常是短暫的；在吮吸拇指片刻後，我的疼痛就消散了。然而，傷害感受性疼痛也可能是慢性的——例如，在骨關節炎中，關節中的軟骨磨損會導致肌腱和韌帶拉伸，或者透過類風溼性關節炎的持續炎症。
相反，神經病理性疼痛發生在疼痛感應神經本身受損或受到刺激時，以至於它們向大腦傳送不適當的“哎喲！”訊號。它通常是由某些損傷或疾病引起的，例如糖尿病或帶狀皰疹。當神經受到壓迫時也可能發生，例如腕管綜合徵，即手腕中的神經受到擠壓。除非損傷得到修復，否則它通常是持久的。
而傷害感受調節障礙性疼痛，這種新命名的型別，是由沒有明顯的炎症或損傷引起的。相反，就好像疼痛的音量旋鈕被調得太高了，不是在疼痛部位本身，而是在更遠的地方。傷害感受調節障礙性疼痛似乎起源於中樞神經系統（大腦或脊髓）中接收、傳遞或處理“哎喲！”訊號的部分。這些神經會錯誤放電，即使可能沒有任何問題，也會產生疼痛感。問題的位置，中樞神經系統，是克勞更喜歡稱其為“中樞敏化”的原因。典型的例子是纖維肌痛，它引起的疼痛似乎源於肌肉、肌腱和關節，儘管真正的問題在於大腦或脊髓。
科學家對疼痛的理解不斷發展，描述疼痛的各種術語也在不斷發展。理想情況下，定義是標準化的，並反映疼痛的生物學基礎，但缺乏用於解析疼痛型別的直接測試使定義疼痛成為一項挑戰。傷害感受性疼痛涉及稱為傷害感受器的疼痛感應神經，傷害感受器也可能參與神經病理性疼痛。第三種疼痛型別被認為完全起源於中樞神經系統。但可能存在重疊：傷害感受性疼痛和神經病理性疼痛隨著時間的推移可能導致中樞神經系統產生的疼痛。
更復雜的是，一個人可能同時患有一種以上的疼痛型別。2012年，《疼痛》雜誌發表了一份病例報告，報告了一名身體兩側都有灼痛、刺痛的人。使用普瑞巴林（一種癲癇藥物，也可用於治療神經病理性疼痛和中樞敏化）治療，減輕了身體右側的疼痛，但沒有減輕左側的疼痛。
所有這些疼痛分類不僅僅是一項學術練習：它應該有助於指導如何治療人們。例如，考慮一名患有膝蓋疼痛的患者。如果問題是傷害感受性的，那麼消炎藥或膝蓋手術應該會有所幫助。但如果問題是中樞性的，那麼這些治療方法可能不會有太大作用。更好的選擇是能夠直接影響錯誤放電的中樞神經系統的藥物。例如，一些抗抑鬱藥作用於大腦的化學信使——神經遞質——這些神經遞質參與疼痛，改變它們的訊號傳導以平息“哎喲”訊號。
針灸和認知行為療法等非藥物治療也可能有所幫助，因為它們會影響大腦感知疼痛的方式。針灸提高了大腦中對身體天然止痛藥有反應的受體的可用性。《JAMA內科學》最近對6000多名服用阿片類藥物的人進行的一項分析發現，冥想、催眠和認知行為療法等治療方法減輕了疼痛，並減少了控制疼痛所需的藥物劑量。
中央車站
雖然“傷害感受調節障礙性疼痛”這個術語是新的，但波士頓兒童醫院和哈佛醫學院的神經生物學家克利福德·伍爾夫早在1983年就提出了這個概念。然而，這個想法一直進展緩慢。在20世紀90年代，當克勞開始研究纖維肌痛時，這是一種如此模糊、如此令人困惑的疾病，以至於一些醫生乾脆否認它的存在。
如今，纖維肌痛更有可能被接受為一種真實存在的疾病。但克勞說，即使症狀看起來是傷害感受性或神經病理性的，許多醫生仍然不瞭解中樞性問題可能如何成為疼痛的潛在原因。疼痛型別之間的區別並不明確：例如，如果傷害感受性疼痛不及時治療，可能會使神經系統敏化，將暫時性問題轉變為慢性傷害感受調節障礙性疼痛。克勞和他在密歇根州的同事認為，中樞敏化出現在無數疾病中，從腸易激綜合徵到慢性盆腔疼痛再到乾眼症。在我報名參加的這項研究中，他們想弄清楚這種情況發生的頻率以及醫生如何檢測到那些前來尋求止痛的患者是否患有這種情況。
為此，該團隊招募了三種不同的疼痛障礙患者，這些障礙表面上看起來是傷害感受性或神經病理性的。科學家將在標準治療前後測試他們的疼痛。如果疼痛實際上是中樞性的，那麼這些治療應該不會奏效——這對參與者來說是一個令人失望的結果，但最終可能會讓他們和其他與他們相似的人更好地瞭解和治療這種疼痛。
兩類受試者患有看起來像傷害感受性疼痛的疾病：髖關節骨關節炎患者（將接受髖關節置換術）和炎症性類風溼性關節炎患者（將接受現代藥物治療）。第三組，腕管綜合徵患者，代表神經病理性疼痛，將接受手術以減輕神經壓力。
但如果克勞和他的團隊是對的，那麼這些人中的一些人實際上將患有中樞敏化，而不是或除了傷害感受性或神經病理性問題之外。兩個對照組將有助於區分這一點：纖維肌痛患者將向研究人員展示純粹的中樞敏化是什麼樣的，而像我這樣沒有慢性疼痛的人將代表非中樞狀態。
對不同型別疼痛進行更明確的標記可以從根本上改善疼痛管理。正如所示，這將使患者能夠被分到臨床試驗中，從而揭示每種疼痛亞型的最佳治療方法。這些試驗的結果將幫助醫生更有效地治療個體患者。
一旦所有資料都收集完畢，研究人員希望纖維肌痛患者和其他治療無效的患者共有的疼痛特徵將揭示中樞敏化的潛在特徵。
挑戰在於，沒有簡單的血液檢查或X光片可以區分一種疼痛型別與另一種疼痛型別。“沒有單一的措施本身可以代表疼痛，”伍爾夫說，他是《神經科學年度評論》中一篇關於感覺機制問題引起的疼痛的論文的作者。“我們需要一個組合。”
痛並快樂著
為了構建這個組合，科學家們必須求助於各種間接測量方法，包括對我和其他受試者施加的戳刺和按壓的反應。
這幅圖景的特定部分，稱為定量感覺測試或QST，測量一個人可以感覺到給定感覺（例如壓力、熱或冷）的閾值，以及該感覺何時變得疼痛。這可以揭示一個人的神經系統如何處理疼痛，以及該系統可能如何失調。神經中的特定缺陷會導致疼痛反應的特定變化，從而幫助科學家區分一種疼痛型別與另一種疼痛型別。
這很簡單，但卻很有啟發性。例如，在拇指按壓測試的情況下，患有纖維肌痛的人可能會在大約4磅的壓力下開始感到疼痛。克勞沒有任何型別的慢性疼痛，並且相對不敏感疼痛，他說他可以承受大約18磅的壓力，然後才會感到不舒服。普通人可能會在大約8磅的壓力下開始感到困擾。
或者以用針刺我前臂的測試為例。該裝置像好萊塢特效刀一樣縮回到手柄中，因此它不會刺穿我的皮膚，但感覺不太好——我將其評為7分（滿分100分）。然後我快速連續地被刺了10次。那更疼，達到32分。這是正常的反應，但如果我有中樞敏化，我可能會發現10次刺痛系列更加痛苦。
除了區分傷害感受性或神經病理性疼痛與中樞性疼痛外，QST似乎也能夠揭示亞型。在2017年發表的研究中，三個歐洲聯盟對900名患有各種疼痛狀況的人進行了QST，所有這些疼痛狀況都被認為是神經病理性的。測試將受試者分為三個叢集，研究作者預測每個叢集都適合不同的治療方法。
第一個叢集的特徵是對觸控、熱或通常會引起疼痛的戳刺的感覺缺陷。研究合著者、巴黎公共援助-醫院機構的疼痛專家納丁·阿塔爾說，這表明中樞敏化可能是這些人疼痛背後的原因。阿片類藥物、抗癲癇藥或抗抑鬱藥（因其對疼痛神經的影響而使用，而不是對情緒的影響）可能會有所幫助，因為它們作用於大腦。
第二個組的定義是對冷熱極端敏感——就像皮膚被曬傷時一樣，這會使疼痛感應神經高度警惕。對於這種神經病理性疼痛，區域性麻醉藥物，如利多卡因、肉毒桿菌毒素或辣椒素（來自辣椒的治療物質）可能是正確的選擇。
第三組的人對壓力和針刺特別敏感，其成員經常報告類似於灼燒或電擊的疼痛。阿塔爾說，這是一個更復雜的群體；她認為外用藥物或抗癲癇藥可能會有所幫助。但現在研究人員已經更好地定義了這些類別，他們可以直接測試藥物，以找到真正最適合每種疼痛的藥物。
疼痛的影像
觀察疼痛中的大腦也可以幫助科學家區分疼痛型別，儘管答案並不明確。加利福尼亞州斯坦福大學疼痛醫學科主任肖恩·麥基說，沒有一個單一的、孤立的點可以點亮大腦中的疼痛。相反，疼痛反應分佈在一個包含多個大腦區域的迴路中。
在我作為疼痛研究物件的下午，我被帶到大學北校區進行核磁共振檢查。技術人員將我滑入一個灰色的、通用電氣品牌的直立式甜甜圈狀裝置，大約有高爾夫球車那麼大。外面貼滿了嬉戲的動物貼紙（許多其他研究的受試者是兒童），但這並不能減輕我一動不動地躺著，頭部被固定在一個夾具中一個半小時的不適感。
當我躺在那裡，聽著掃描器不和諧的嗶嗶聲、隆隆聲和外星雷射槍的聲音時，我沒有特別思考任何事情。儘管如此，我大腦的某些部分傾向於同時抽血，這表明它們是同步活動的。這些被稱為網路。
哈里斯和同事特別感興趣的一個網路被稱為預設模式網路。當我休息並且我的思緒遊蕩到與我自身相關的主題時，它就會開啟：也許是我早餐吃了什麼，或者一旦我痛苦的一天結束，我今晚打算做什麼。
他們正在關注的另一個網路是顯著性網路，當一個人注意到新的感覺（例如，拇指的擠壓）時，該網路會亮起，以確定哪些感覺值得回應。它包括島葉，島葉是大腦中一個金字塔形的區域，麥基和其他人已將其與疼痛聯絡起來。
正常情況下，島葉和預設模式網路不太可能同時活動。但哈里斯和同事發現，在纖維肌痛患者中，它們更可能同步閃爍。
哈佛醫學院和波士頓布萊根婦女醫院的疼痛心理學家羅布·愛德華茲說，這很有道理。對於一個生活在慢性疼痛中的人來說，疼痛可能成為他們身份的核心部分。“與顯著性相關的威脅侵入甚至接管了你思考自己的方式，”他說。
個性化止痛藥
然而，有可能消除這種侵入。愛德華茲目前正在纖維肌痛患者中測試認知行為療法（CBT）。他絕不是在暗示他們的疼痛或任何疼痛是虛構的，但治療可以幫助人們更好地應對疼痛，甚至減輕疼痛。耶魯大學新 Haven 分校的疼痛心理學家鮑勃·克恩斯說：“這一切都是為了增強控制感和掌握感，”他是《臨床心理學年度評論》中一篇關於慢性疼痛的心理治療的論文的合著者。
到目前為止，在這項研究中，CBT 似乎正在解開一些纖維肌痛患者的顯著性和預設模式網路。愛德華茲預測這些人也將體驗到疼痛緩解。
能夠預測誰將從給定治療中受益，不僅對個體患者意義重大，而且對新止痛藥的臨床試驗也意義重大。如果科學家對100人測試一種止痛藥，但只有一小部分受試者實際上具有該藥物可以治療的疼痛機制，那麼這種藥物看起來就會像一個失敗者——即使它對於特定患者亞群來說是超級明星。伍爾夫說，這“幾乎肯定”發生在過去的試驗中。
麥基設想了這樣一個未來：疼痛患者可以接受潛在問題的測試，也許使用我在密歇根大學接受的相同型別的測試，以及更多的評估。例如，科學家們正在分析疼痛患者小塊皮膚樣本中的神經末梢，其他人則旨在梳理出遺傳學在慢性疼痛中的作用。簡單的問卷調查也可以幫助識別疼痛型別，所有這些都是為了開出針對個人特定痛苦的藥物。
醫學尚未完全達到這一步——事實上，僅僅在10年前，麥基還會稱這種情況為科幻小說。“敬請期待，”他說，“因為它不再是科幻小說了……我們將實現這一目標。”
根據密歇根大學機構審查委員會的要求，安珀·丹斯因參與慢性疼痛和疲勞研究中心的研究而獲得了275美元的報酬。她將這筆錢捐贈給了美國慢性疼痛協會。