關於胎兒組織研究的真相

每個月，李珊·蘇（Lishan Su）都會收到一家加州公司用冰塊送來的小試管。裡面裝的是一個在懷孕14至19周之間流產的人類胎兒的肝臟碎片。

蘇和他在北卡羅來納大學教堂山分校的同事們小心地研磨肝臟，進行離心處理，然後提取並純化肝臟和造血幹細胞。他們將這些細胞注射到新生小鼠的肝臟中，並讓這些小鼠成熟。由此產生的動物是唯一具有功能性人類肝臟和免疫細胞的“人源化”小鼠，對於蘇來說，它們在研究乙型和丙型肝炎方面非常寶貴，使他能夠探索病毒如何逃避免疫系統並引起慢性肝病。

“使用胎兒組織不是一個簡單的選擇，但到目前為止，沒有更好的選擇，”蘇說，他曾嘗試過其他技術來製造人源化小鼠，但都失敗了。“許多生物醫學研究人員依靠胎兒組織研究來真正拯救人類生命，”他說。“我認為他們中的許多人也有同感。”

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自7月以來，美國關於胎兒組織的研究一直處於爆炸性的氛圍中。當時，加利福尼亞州爾灣市的一個反墮胎組織“醫學進步中心”釋出了秘密拍攝的影片，其中美國計劃生育聯合會的高階醫生直言不諱地、冷靜地討論了他們從墮胎中獲取胎兒器官用於研究的做法。計劃生育是一家非營利性婦女健康服務提供商，2014年獲得了5.28億美元的政府資金，其中大部分是對從避孕到癌症篩查等服務的報銷，這些服務主要提供給貧困婦女。在計劃生育的700家診所中，約有一半提供墮胎服務，佔其服務總量的3%。在兩個州的一些診所為研究提供胎兒組織。

這些影片引發了軒然大波，並在過去幾周愈演愈烈。12月3日，由共和黨領導的美國參議院投票剝奪了計劃生育的政府資助。儘管胎兒組織研究是合法的，美國國立衛生研究院（NIH）數十年來一直在資助這項研究，而且奧巴馬總統肯定會否決該法案，即使它最終到達他的辦公桌。幾天前，11月27日，一名槍手在科羅拉多州科羅拉多斯普林斯的一家計劃生育診所槍殺了三人。據報道，在逮捕後的採訪中，嫌疑人說“不再有嬰兒器官”。

這件事讓人們關注到生物醫學研究中一個鮮為人知的領域，提出了為什麼要使用胎兒組織、如何使用以及使用範圍有多廣的問題。為了找出答案，《自然》雜誌查閱了NIH在2014年資助的研究撥款資料庫，找到了那些使用新鮮人類胎兒組織的專案，並在10月份聯絡了18位使用該組織的研究人員。蘇是僅有的兩位願意接受採訪的人之一。大多數請求都被拒絕或沒有回應；德克薩斯州一所主要大學的公共事務官員拒絕讓一名研究人員與《自然》雜誌交談，以確保該人員“安全”。

資料顯示，2014年，NIH資助了164個使用該組織的專案，耗資7600萬美元。這略低於該機構在人類胚胎幹細胞（ES細胞）研究上的支出的一半，而後者也極具爭議，並且僅佔其在所有研究上支出的279億美元的0.27%。 （相比之下，英國醫學研究委員會在截至2015年3月31日的12個月內，在其總研究支出中，將0.16%（124萬英鎊（190萬美元））用於涉及胎兒組織的五個專案。）對NIH專案的分析表明，該組織主要用於傳染病研究，特別是艾滋病毒/艾滋病；視網膜功能和疾病的研究；以及正常和異常胎兒發育的研究（見“按學科劃分的胎兒組織研究”）。

反對者認為，這項工作沒有必要，因為可以使用其他模型系統和技術。“這是一種過時的科學，”夏洛特·洛澤研究所的副總裁兼研究主任大衛·普倫蒂斯（David Prentice）說，該研究所是位於華盛頓特區的反墮胎組織蘇珊·B·安東尼名單的研究部門。“有更好、坦率地說更成功的替代方案。”

但研究的支持者反駁說，胎兒組織是合法獲得的，否則會被銷燬，這項工作已經取得了重大的醫學進展，而且如果有更好的替代方案，他們會轉向它們。“胎兒組織是一種靈活、分化程度較低的組織。它很容易生長並適應新環境，使研究人員能夠研究基礎生物學或將其用作工具，而這是成年組織無法複製的，”NIH的科學政策副主任凱莉·沃利內茨（Carrie Wolinetz）說。

“當那些被誤導的人滔滔不絕地談論如何用計算機模型、細胞培養物、幹細胞或動物來完成這一切時，我感到非常沮喪，”英國阿伯丁大學醫學科學研究所的生殖生物學家保羅·福勒（Paul Fowler）說。他於1月份發表了一項研究，利用流產胎兒的肝臟來探索孕婦吸菸對肝臟發育的影響。“在某些領域，人類與齧齒動物絕對大相徑庭。”

有人認為，整個事件是試圖透過削弱對計劃生育的支援和資金來攻擊和限制墮胎的隱蔽嘗試。“人們在談論胎兒組織，但實際上，這場討論是關於墮胎的，”紐約市威爾康奈爾醫學院的母胎醫學專家沙裡·格爾伯（Shari Gelber）說，她一直在為這項研究的價值辯護。

實驗室系
自20世紀60年代建立WI-38細胞株以來，從流產胎兒組織中提取的細胞系在研究和醫學領域已經相當普遍，該細胞株是在賓夕法尼亞州費城的威斯達研究所獲得的，還有MRC-5，它來自倫敦的醫學研究委員會實驗室（參見《自然》498, 422–426；2013）。病毒很容易在這些細胞中繁殖，它們被用來生產許多全球重要的疫苗，包括麻疹、風疹、狂犬病、水痘、帶狀皰疹和甲型肝炎的疫苗。

據估計，有58億人接種了使用這兩種細胞系製成的疫苗，這些細胞系與其他細胞系一起，已成為衰老和藥物毒性研究的標準實驗室工具。（美國關於使用新鮮胎兒細胞和組織的法規以及NIH資料庫均未涵蓋對此類細胞系的研究。）在過去的25年中，胎兒細胞系已被用於一系列醫學進步，包括生產一種重磅關節炎藥物和用於對抗囊性纖維化和血友病的治療性蛋白質。

但是，現成的胎兒細胞系對科學家來說用途有限，因為它們不能忠實地模擬天然組織，並且僅代表細胞型別的一個子集：例如，WI-38和MRC-5來自胎兒肺部。這些細胞系在體外複製一段時間後也可能積累突變。而建立像蘇這樣的人源化小鼠需要完整的胎兒器官碎片才能提供足夠數量的幹細胞。由於所有這些原因，研究人員轉向新鮮組織。

在美國，這是在進行墮胎的醫療中心和診所收集的，這些墮胎診所受關於同意、組織收集和轉移的法律和法規的管轄（參見“胎兒組織與法律”）。美國法律規定，診所可以收回“合理費用”以抵消提供組織的成本，但從中牟利屬於重罪。計劃生育官員表示，其診所從選擇捐贈胎兒遺骸用於研究的婦女那裡獲得充分和知情的同意，該組織在10月份宣佈，其診所將不再收取每個標本45-60美元的組織收集費用。

從診所收集到的胎兒組織通常被傳遞給生物研究供應公司，這些公司充當中間人，並在將組織出售給研究人員之前對其進行處理。蘇為他的實驗室收到的每個胎兒肝組織樣本支付830美元，這些樣本由一家最廣泛使用的供應商提供，即加利福尼亞州阿拉米達的先進生物科學資源公司。

艾滋病毒和艾滋病
獲得NIH資助最多的胎兒組織工作類別是艾滋病毒和艾滋病的研究：它佔164項NIH撥款中的64項。該領域的研究人員長期以來一直在努力尋找這種獨特的人類疾病的有效模型。標準模型——獼猴——繁殖成本高昂，感染的是SIV而不是HIV，並且具有與人類不同的免疫反應。胎兒組織的靈活性和適應性——以及其作為幹細胞來源的豐富性——使得創造了許多具有人源化免疫系統的小鼠。

其中最突出的是2006年建立的BLT（骨髓-肝-胸腺）小鼠。該模型的製作方法是破壞動物的免疫系統，然後將人類胎兒的肝臟和胸腺組織碎片以外科手術的方式移植到小鼠體內。透過使用來自同一胎兒肝臟的造血幹細胞進行骨髓移植，使免疫系統進一步人源化。該動物能夠研究免疫反應，這對於開發有效的艾滋病毒疫苗至關重要。根據幾位使用該小鼠的NIH資助科學家的最新評論，該小鼠“加速了對艾滋病毒發病機制的研究以及利用抗病毒免疫來控制艾滋病毒的新方法”。

這種小鼠還幫助證明了預防性藥物可能預防陰道感染艾滋病，這一策略目前正處於人體試驗的後期階段。目前，該動物被用於研究單純皰疹病毒生殖器感染如何改變陰道粘膜的免疫力，從而使艾滋病更容易感染。同樣，蘇現在正在利用他的人源化小鼠來研究丙型肝炎和艾滋病共同感染如何加速肝臟疾病的機制。

也存在缺點：BLT 小鼠的平均壽命相對較短，只有大約 8.5 個月，因為這些動物往往會患上胸腺癌。而且，人源化免疫系統是不可遺傳的，所以必須一次又一次地建立該模型，從而導致對胎兒組織的持續需求，這讓反對墮胎的人感到不安。

人類發育
在某些研究領域，胎兒組織可能會隨著時間的推移被其他材料和方法所取代：替代的、靈活的細胞型別，包括人類胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞 (iPS) 以及類器官，即實驗室建立的類似於正常器官組織的細胞結構。但是，科學家們說，有一個領域根據定義需要胎兒組織：早期人類發育的研究，以及為什麼有時會出現問題。

“在某些研究領域，特別是關於胎兒發育的研究，人類胎兒組織可能永遠不會被取代，”沃利內茨說。英國曼徹斯特大學的內分泌學家尼爾·漢利說，此類工作的應用遠遠超出了對先天性心臟病或其他畸形等發育障礙的理解。“現在，對於各種各樣的成人疾病和障礙，我們知道它們起源於非常早期的人類發育，”他說，例如 2 型糖尿病和精神分裂症都是如此。“除非你瞭解正常情況，否則你不會了解異常情況。”

美國國立衛生研究院 (NIH) 在 2014 年授予的 30 項涉及胎兒組織的發育生物學研究撥款範圍很廣，從肌母細胞（肌肉細胞的胚胎前體）的分化研究，到對泌尿生殖道發育的若干項檢查——這些研究與尿道下裂有關，這是一種常見疾病，尿道無法閉合，陰莖的下側發育不全。一個專案正在建立生殖器結節（陰莖的前體）中基因表達的三維圖譜。另一個專案正在探測胎兒腸道內壁細胞中的基因活動，以幫助解釋早產兒腸道炎症過度。漢利說，這些研究非常重要，特別是因為基因調控（控制基因何時何地活躍的精細調整的交響曲）在物種之間可能存在顯著差異，因此在其他動物中的發現通常在人類中並不適用。

超過一半的 30 項撥款用於大腦發育研究，其中許多專案都在尋求在對抗自閉症、精神分裂症和阿爾茨海默病等疾病方面取得進展。拉霍亞加州大學聖地亞哥分校醫學院的神經生物學家拉里·戈爾茨坦使用來自流產胎兒大腦的稱為星形膠質細胞的細胞來滋養他從 iPS 細胞中提取的並具有與阿爾茨海默病相關的突變的神經元。據認為，星形膠質細胞會分泌一些因子，使神經元在培養物中保持健康，他利用該系統來研究該疾病的發病機理並測試潛在的藥物。

戈爾茨坦希望最終也能從 iPS 細胞中提取星形膠質細胞。但他表示，“我們目前獲得的人類胎兒星形膠質細胞是我們使用的黃金標準，並將用於比較我們透過分化製造的星形膠質細胞”。他還使用來自流產胎兒大腦的神經元來與 iPS 細胞製成的神經元進行比較。他說，“只要有胎兒組織可用，這就是對它的非常有價值的利用方式。”

美國國立衛生研究院使用胎兒組織的另外 23 項撥款涉及眼睛發育和疾病。視網膜色素上皮 (RPE)（眼睛後部的一層細胞）的損傷在多種眼部疾病中起著關鍵作用，包括與年齡相關的黃斑變性，這是發達國家成人失明的最常見原因。21 世紀初，人們在建立用從胎兒眼睛中解剖出來的 RPE 進行細胞培養的方法上取得了進展，使科學家能夠在培養皿中研究這些細胞的功能。儘管一些科學家已經轉向幹細胞來生成 RPE，但像戈爾茨坦一樣，他們仍然繼續使用胎兒組織作為正常發育和功能的基準。

戈爾茨坦說，他之所以同意與《自然》雜誌對話，是因為“必須有人負責任地發聲”。他強調，他和他的同事們會認真思考他們工作的倫理問題。“我們對這些材料的獲取方式感到不快，但我們不願意看到它被浪費和被扔掉。”

有時，胎兒組織被用於臨床工作。去年，一家名為 Neuralstem 的公司在馬里蘭州日耳曼敦與加州大學聖地亞哥分校的科學家合作，啟動了一項試驗，將來自胎兒脊髓的幹細胞植入以治療脊髓損傷。5 月，英國和瑞典的研究人員啟動了一項研究，將來自流產胎兒的多巴胺能神經元移植到帕金森病患者的大腦中（參見Nature 510,195–196; 2014）。在墮胎更被廣泛接受的國家，對胎兒組織的研究爭議較小。

令人不安的畫面
計劃生育的影片甚至讓一些胎兒組織研究的支持者感到不安。在一個影片中，該組織醫療服務高階主管黛博拉·努卡托拉醫生描述了她如何將胎兒在關鍵器官上方和下方碾壓，以保持其完整以供研究。她還描述瞭如何將胎兒變成臀位以最後分娩頭部，因為那時子宮頸會更擴張，從而保留大腦。

這引發了一個問題，即醫生是否正在改變墮胎技術以適應研究要求，從而違反了研究倫理的普遍原則。紐約大學醫學院的生物倫理學家亞瑟·卡普蘭認為這些影片是“純粹的政治”，但一些片段“確實讓我挑起了眉毛”，他說。“你不能使用不同的墮胎方法來試圖保留某些東西。這些絕對是不行的。”

計劃生育發言人阿曼達·哈林頓表示，該組織不知道有任何改變墮胎方法以保留器官的情況。但她補充說，“如果在女性表示希望捐獻組織時進行了對女性的健康和安全沒有影響的微小調整，那完全是適當的、合乎道德的且合法的”。她說，婦女的健康和安全“始終是第一要務”。

對許多科學家來說，問題在於這場爭議的後果是什麼。在科羅拉多州槍擊事件發生後，國會中的一些共和黨人放棄了早些時候試圖削減計劃生育經費的做法，預計奧巴馬總統將否決任何這樣做的法案。這意味著這些影片的持久損害最終可能不會對計劃生育的預算造成影響，而是會對科學造成影響。自 7 月以來，美國國會已提出四項法案，將對研究進行刑事定罪或以其他方式限制研究，立法者在十幾個州立法機構中發起了類似的努力。（密蘇里州、亞利桑那州和北達科他州已經禁止這項研究。）

當 10 月 1 日北卡羅來納州簽署了一項新法律，將州內任何金額的出售胎兒組織定為重罪時，蘇感覺到他的研究環境變得更加冷淡。蘇使用的組織是從州外獲得的，但新法律背後的資訊讓他感到擔憂。“我希望當前這場爭議，或者可能的國會干預，不會減緩生物醫學研究，”他說。“這樣做的好處大於缺點。”

卡普蘭說，這場爭議“絕對使胎兒組織研究處於危險之中”。“年輕的科學家不太可能進入一個充滿爭議、資金不確定且可能面臨人身威脅的領域。”

卡普蘭說，可能會出現與 21 世紀初的事件類似的局面，當時在美國研究中使用人類胚胎幹細胞在政治上變得令人擔憂。當時，針對美國國立衛生研究院資助研究的聯邦法規被採納，但包括加利福尼亞州和馬薩諸塞州在內的一些州透過向科學投入資金來回應。

“為了取得進展，現實情況是，胎兒組織研究不必在所有地方都獲得資助或批准，”卡普蘭說。“它需要在某個地方被允許。”

本文經許可轉載，並於 2015 年 12 月 7 日首次發表。