距離麗貝卡·尼克邁耶（Rebecca Knickmeyer）首次見到她最新腦發育研究的參與者已經過去將近一年了。尼克邁耶是北卡羅來納大學教堂山分校醫學院的神經科學家，她希望透過一系列行為和氣質測試，瞭解30名新生兒如何成長為會爬行、好奇的一歲幼兒。在一項測試中，孩子的母親可能會從測試套件中消失，然後與陌生人一起重新出現。另一項測試則透過一些萬聖節面具來增加怪異感。然後，如果一切順利，孩子們應該在嘈雜的磁共振成像機器掃描他們的大腦時平靜地小睡。
“我們努力為一切做好準備，”尼克邁耶說。“我們確切地知道如果孩子們想衝出門口該怎麼做。”
尼克邁耶很興奮能從孩子們身上看到其他東西——他們的糞便微生物群，即棲息在他們腸道中的細菌、病毒和其他微生物的集合。她的專案（被親切地稱為“糞便研究”）是神經科學家一小部分但不斷增長的努力的一部分，旨在觀察嬰兒期在腸道中定植的微生物是否會改變大腦發育。
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該專案正處於一個關鍵時刻。越來越多的資料，主要來自在無菌、無菌條件下飼養的動物，表明腸道中的微生物會影響行為，並能改變大腦生理學和神經化學。
在人類中，資料更加有限。研究人員已經將胃腸道病理學與精神神經疾病（如焦慮症、抑鬱症、自閉症、精神分裂症和神經退行性疾病）聯絡起來，但它們僅僅是聯絡。
“總的來說，微生物組研究中的因果關係問題非常重要，”加州大學聖地亞哥分校的微生物學家羅伯·奈特（Rob Knight）說。“很難判斷你看到的與疾病相關的微生物差異是原因還是結果。” 還有許多懸而未決的問題。關於腸道細菌可能與大腦相互作用的機制的線索正在開始出現，但沒有人知道這些過程在人類發育和健康中有多重要。
但這並沒有阻止一些補充劑行業的公司聲稱益生菌（據稱有助於消化問題的細菌）可以支援情緒健康。製藥公司渴望找到治療神經疾病的新線索，開始投資於與腸道微生物及其產生的分子相關的研究。
科學家和資助者正在尋求澄清。在過去兩年中，位於馬里蘭州貝塞斯達的美國國家精神衛生研究所（NIMH）資助了七項試點研究，每項研究高達 100 萬美元，以檢查他們所謂的“微生物組-腸-腦軸”（尼克邁耶的研究是其中之一）。今年，位於弗吉尼亞州阿靈頓的美國海軍研究辦公室同意在未來 6-7 年內投入約 1450 萬美元，用於研究腸道在認知功能和壓力反應中的作用。歐盟已將 900 萬歐元（1010 萬美元）投入到一個名為 MyNewGut 的五年專案中，該專案的兩個主要目標是針對大腦發育和疾病。
最新的努力旨在超越基本的觀察和關聯，但初步結果暗示了複雜的答案。研究人員開始發現一個龐大而多樣的系統，其中腸道微生物透過激素、免疫分子及其產生的特殊代謝物影響大腦。
“現在可能更多的是推測而不是確鑿的資料，”尼克邁耶說。“因此，對於你應該應用的方法的黃金標準，有很多懸而未決的問題。它非常具有探索性。”
腸道反應
微生物和大腦很少被認為會相互作用，除非病原體穿透血腦屏障——保護大腦免受感染和炎症的細胞堡壘。當它們這樣做時，它們可能會產生強烈的影響：引起狂犬病的病毒會引起攻擊性、躁動甚至對水的恐懼。但幾十年來，人體內絕大多數天然微生物群基本上沒有被表徵，而它可能影響神經生物學的觀點也很少被主流考慮。這種情況正在慢慢改變。
對社群爆發的研究是闡明可能聯絡的關鍵之一。2000 年，加拿大沃克頓鎮發生洪水，該鎮的飲用水受到諸如大腸桿菌和空腸彎曲桿菌等病原體的汙染。大約有 2,300 人患有嚴重的胃腸道感染，其中許多人因此直接患上了慢性腸易激綜合徵 (IBS)。
在由加拿大漢密爾頓麥克馬斯特大學的胃腸病學家斯蒂芬·柯林斯（Stephen Collins）領導的對沃克頓居民進行的為期八年的研究中，研究人員注意到諸如抑鬱症和焦慮症等心理問題似乎是持續性 IBS 的危險因素。麥克馬斯特大學的另一位胃腸病學家普雷米斯·貝爾奇克（Premysl Bercik）表示，這種相互作用引發了有趣的問題。精神症狀可能是由揮之不去的炎症引起的，還是由感染擾亂的微生物組引起的？
麥克馬斯特研究小組開始在小鼠身上尋找答案。在 2011 年的一項研究中，該團隊在不同品系的小鼠之間移植了腸道微生物群，並表明一種品系特有的行為特徵與微生物群一起傳遞。貝爾奇克說，例如，“相對害羞”的小鼠在攜帶更具冒險精神的小鼠的微生物群時，會表現出更多的探索行為。“我認為這很令人驚訝。微生物群確實在驅動宿主的行為表型。存在明顯的差異，”貝爾奇克說。未發表的研究表明，從患有 IBS 和焦慮症的人類身上提取糞便細菌並將其移植到小鼠體內會誘發類似焦慮的行為，而移植來自健康對照人類的細菌則不會。
這樣的結果可能會遭到懷疑。隨著該領域的發展，奈特說，微生物學家不得不向行為科學家學習，動物的處理方式和籠養方式會影響社會等級、壓力甚至微生物組等因素。
這些實驗和其他類似的實驗都從一個相當不自然的模型開始：無菌或“無菌”小鼠。這些動物透過剖腹產分娩，以防止它們感染母親產道內的微生物。然後，它們在無菌隔離器內、食用經過高壓滅菌的食物和過濾空氣中飼養。因此，這些動物與它們物種進化了無數個世紀的許多共有微生物脫離了。
2011 年，斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的免疫學家斯文·佩特森（Sven Pettersson）和神經科學家羅切利斯·迪亞茲·黑茲（Rochellys Diaz Heijtz）表明，在實驗室測試中，與定植有天然本土微生物的小鼠相比，無菌小鼠表現出較少的焦慮行為。（從進化的角度來看，對於一種有很多捕食者的小型哺乳動物來說，減少焦慮並不總是一件好事。）
當卡羅林斯卡團隊檢查動物的大腦時，他們發現無菌小鼠大腦的一個區域，即紋狀體，與焦慮行為相關的關鍵神經化學物質的週轉率較高，包括神經遞質血清素。該研究還表明，將成年無菌小鼠引入傳統的非無菌環境無法使其行為恢復正常，但這種“傳統化”小鼠的後代表現出一些恢復正常行為的跡象，這表明微生物在發揮其最強作用期間存在一個關鍵視窗。
此時，許多研究人員都被越來越多的證據所吸引，但結果主要來自神經科學以外的領域。“從事這項工作的主要是腸道專家，有一些專注於心理學的人員在合作，”加州大學戴維斯分校的生理學家梅蘭妮·加羅（Melanie Gareau）說。“因此，這些發現傾向於描述外周和行為變化，而不是中樞神經系統的變化。”
但佩特森和迪亞茲·黑茲的研究激發了該領域的發展，表明研究人員可以超越觀察現象學，深入研究影響大腦的機制。參與 NIMH 撥款審查的專案官員南希·德斯蒙德（Nancy Desmond）說，該論文在發表後不久就引起了資助機構的興趣，並且在 2013 年，NIMH 成立了一個專門研究神經科學的研究部門，旨在揭示功能機制並開發治療心理疾病的藥物或非侵入性治療方法。
俄勒岡大學尤金分校的神經科學家朱迪思·艾森（Judith Eisen）獲得了一項資助，用於研究無菌斑馬魚，其透明的胚胎使研究人員能夠輕鬆地觀察發育中的大腦。“當然，'無菌'是一種完全不自然的情況，”艾森說。“但這提供了了解哪些微生物功能對任何特定器官或細胞型別的發育很重要的機會。”
化學探索
與此同時，研究人員開始發現腸道中的細菌可能將訊號傳遞到大腦的方式。佩特森和其他人發現，在成年小鼠中，微生物代謝物會影響血腦屏障的基本生理學。腸道微生物將複合碳水化合物分解為具有一系列作用的短鏈脂肪酸：例如，脂肪酸丁酸透過收緊細胞之間的連線來增強血腦屏障（見“腸腦軸”）。
最近的研究還表明，腸道微生物會直接改變神經遞質水平，這可能使它們能夠與神經元進行交流。例如，目前在加州大學洛杉磯分校的生物學家伊萊恩·蕭（Elaine Hsiao）今年發表了一項研究，研究了腸道微生物的某些代謝物如何促進結腸內壁細胞中血清素的產生——這是一個有趣的發現，因為一些抗抑鬱藥物透過促進神經元連線處的血清素來發揮作用。這些細胞佔小鼠外周血清素的 60% 和人類的 90% 以上。
與卡羅林斯卡研究小組一樣，蕭發現無菌小鼠血液中漂浮的血清素明顯較少，她還表明，可以透過向其腸道引入形成孢子的細菌（以分解短鏈脂肪酸的梭狀芽孢桿菌為主）來恢復水平。相反，具有天然微生物群的小鼠在服用抗生素後，血清素的產生減少。“至少透過這些操作，很明視訊記憶體在因果關係，”蕭說。
但目前尚不清楚腸道中這些改變的血清素水平是否會引發一系列分子事件，進而影響大腦活動，以及類似事件是否也會發生在人類身上。“複製之前的發現，並將這些發現轉化為人類的狀況，使其真正進入教科書將非常重要，”蕭說。
對於愛爾蘭科克大學學院的神經科學家約翰·克萊恩（John Cryan）來說，他們是否會這樣做幾乎沒有疑問。他的實驗室已經證明，無菌小鼠成年後在特定的大腦區域中生長的神經元比傳統小鼠更多。他一直在向神經科學家、精神病藥物研究人員和公眾宣傳腸腦軸。“如果你看看僅在去年出現的硬性神經科學，神經科學家花費一生研究的所有基本過程現在都顯示受到微生物的調節，”他說，並指出關於血腦屏障調節、小鼠神經發生以及小膠質細胞（存在於大腦和脊髓中的免疫樣細胞）啟用的研究。
在今年 10 月於伊利諾伊州芝加哥舉行的 2015 年神經科學學會會議上，Cryan 和他的同事計劃展示一項研究，該研究表明，髓鞘形成——即形成包裹神經纖維的脂肪鞘——也可能受到腸道微生物的影響，至少在大腦的特定部分是這樣。不相關的研究表明，無菌小鼠可以免受實驗誘導的類似於多發性硬化的疾病的影響，該疾病的特徵是神經纖維脫髓鞘。至少有一家公司，即馬薩諸塞州波士頓的 Symbiotix Biotherapies，正在研究某些型別的腸道細菌產生的代謝物是否有一天可以用於阻止人類多發性硬化的損害。
轉向治療
賓夕法尼亞大學費城分校的神經科學家特蕾西·貝爾懷疑，簡單的人工干預可能已經是合理的。貝爾三年前在廣播節目Radiolab上聽說了 Cryan 的工作。當時，她正在研究胎盤，但想知道微生物如何融入母親壓力影響後代的模型中。
在今年發表的研究中，貝爾讓懷孕的小鼠承受壓力刺激。她發現這明顯降低了小鼠陰道中存在的乳酸桿菌水平，而乳酸桿菌是定植後代腸道微生物的主要來源。這些微生物的變化會傳遞給陰道分娩的幼崽，貝爾檢測到微生物群可能會影響神經發育的跡象，尤其是在雄性幼崽中。
在她的團隊計劃在神經科學學會會議上展示的研究中，貝爾表明，透過將受壓小鼠的陰道微生物群餵給剖腹產出生的幼鼠，他們可以重現母親受壓的神經發育影響。貝爾和她的同事們現在正在完成一項研究，調查他們是否可以用未受壓小鼠的陰道微生物群來治療來自受壓母親的小鼠。
貝爾說，這項工作具有“直接的轉化效應”。她指出，紐約大學醫學院的微生物學家瑪麗亞·多明格斯-貝洛領導的一個專案，其中剖腹產出生的嬰兒會用取自母親陰道的紗布擦拭口腔和皮膚。她的團隊希望瞭解這些後代的微生物群是否與陰道分娩的嬰兒相似。“這不是標準護理，”貝爾說，“但我敢打賭，有一天會是。”
許多人仍然對微生物與行為之間的聯絡以及它是否會在人類健康中發揮重要作用持懷疑態度，但科學家們似乎現在比過去更傾向於接受這一觀點。例如，2007 年，現任美國國立衛生研究院院長的弗朗西斯·柯林斯提出，人類微生物組計劃（一項對定植人類的微生物進行的大規模研究）可能有助於解開精神健康障礙的謎團。“這確實讓一些人感到驚訝，他們認為我們談論的是更多腸道而不是大腦的事情，”柯林斯說。“這有點跳躍，但它得到了初步的支援。”
資助機構正在支援這個新興領域，該領域涵蓋免疫學、微生物學和神經科學等學科。美國國家心理健康研究所（NIMH）已經為模型系統和人類的研究提供了種子資金，以探究該領域是否值得進行更大規模的投資，這一舉措已經吸引了更多的研究人員加入。歐洲的 MyNewGut 專案對這類研究的價值持更樂觀的看法，專門尋求可能緩解與大腦相關的疾病的具體飲食建議。
如今，Knickmeyer 關於嬰兒的專案代表了她所謂的“一種混亂的全員參與的樣本”。在 Knickmeyer 正在掃描的大腦區域中，杏仁核和前額葉皮層是她最感興趣的；在齧齒動物模型中，這兩個區域都受到了微生物群操作的影響。但是，將這些資料與她正在進行的其他數十項嬰兒測量資料放在一起將是一個挑戰。“最大的問題是如何處理所有混雜因素。”孩子們的飲食、家庭生活和其他環境暴露都會影響他們的微生物群和神經發育，必須將它們區分開來。
Knickmeyer 推測，為了治療精神健康障礙而對人類腸道中的微生物進行改造可能會因其他原因而失敗。例如，微生物如何與人類基因組相互作用。即使科學家找到了“微生物群的黃金凱迪拉克”的治療版本，她指出，“也許你的身體會排斥它並回到基線，因為你自己的基因會促進某些型別的細菌。”她說，還有很多東西需要解開。“我總是感到驚訝。它非常開放。它有點像外面的西部荒野。”
本文經許可轉載，並於 2015 年 10 月 14 日首次發表。