結構等於功能：如果說我們在高中生物課上學到關於蛋白質的一件事，那就是這個。根據細胞教科書上的說法，蛋白質的三維形狀決定了它的功能——驅動化學反應，在細胞的資訊高速公路上上下傳遞訊號，或者可能將分子標籤掛在DNA上。一個多世紀以來，生物學家一直認為執行這些功能的蛋白質就像細胞機器中的剛性齒輪。
當然，偶爾也會出現例外情況。科學家可能會偶然發現一種蛋白質，它能完美地執行其功能，但沒有剛性結構。大多數研究人員將這些情況歸咎於實驗誤差，或者認為它們是無關緊要的異常值。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
然而，最近，生物學家開始關注這些變形者。他們的發現正在推翻結構-功能教條。
蛋白質是由串聯的氨基酸鏈組成的，最近的研究估計，人類蛋白質中高達一半的氨基酸序列不會摺疊成獨特的形狀。（雖然構成這一總數的一些蛋白質從頭到尾都是非結構化的，但另一些蛋白質包含與結構化區域並排的長非結構化區域。）多倫多大學病童醫院的生物化學家Julie Forman-Kay說：“部分原因是人們沒有意識到這個數字有多大，這就是他們忽略它的原因。“還有部分原因是他們只是不知道該怎麼看待它。”
這種流動性——被稱為“內在紊亂”——賦予蛋白質一組結構化蛋白質不具備的超能力。摺疊蛋白質傾向於像鑰匙在鎖中一樣牢固地結合到它們的靶標上，僅在一個或兩個點上，但它們更伸展開的、擺動的表親就像分子尼龍搭扣，在多個位置輕輕地附著，並輕鬆釋放。這種快速結合和快速脫離的結合在細胞中的影響是巨大的：它允許內在紊亂蛋白質——或簡稱 IDP——同時或快速連續地接收和響應大量分子資訊，基本上將它們定位為細胞資訊傳遞樞紐，整合這些多重訊號，並根據細胞環境的變化來開啟和關閉它們，並保持細胞過程按應有的方式滴答作響。
研究人員才剛剛開始理解這種正規化轉變將如何改變我們對細胞內活動的認識。然而，IDP 似乎已經在許多生物過程中發揮作用。根據過去十年積累的證據，透過其訊號傳導能力，IDP 幫助調節從 DNA 程式碼中產生蛋白質的油門和剎車踏板，以及細胞分裂的過程。IDP 也可能提供允許細胞獲得特定於不同組織或身體部位的特徵的線索。換句話說，它們可能以某種方式幫助使血細胞成為血細胞，使肌肉細胞成為肌肉細胞。生物學家還發現，許多紊亂蛋白質與神經退行性疾病、癌症和其他疾病有關。
斯克裡普斯研究所位於加利福尼亞州拉荷亞的結構生物學家Peter Wright說：“現在的關鍵是我們需要了解這些蛋白質在生物學中是如何發揮作用的。”為了響應最近的發現，一個國際研究小組啟動了一個名為人類暗蛋白質組計劃的專案，以研究紊亂蛋白質如何導致疾病。科學家們知道，關於這些變形者在做什麼，他們還有很多東西要學習。劍橋大學的分子生物學家Madan Babu說：“這是對細胞生物學的重新構想。”
摺疊之外
Wright 和他的密切合作者 Jane Dyson 在二十多年前首次認識到 IDP 的重要性。當時 Wright 實驗室的一位研究員 Richard Kriwacki 在試圖確定一種名為 p21 的蛋白質的結構時，不斷得出奇怪的結果，這種蛋白質有助於調節細胞分裂。“你把製備搞砸了，Rich——再試一次，”Wright 告訴他。然而，在第三次執行時，他們認為結果一定是真的。就其本身而言，p21 似乎無定形地漂浮著，但當它找到它通常結合的蛋白質時，它突然變得專注起來，呈現出堅定的形狀。由此產生的 1996 年論文是最早直接挑戰結構-功能正規化的論文之一。
大約在 Kriwacki 進行實驗的同時，在華盛頓州立大學以北約 1200 英里的地方，生物化學家 A. Keith Dunker 正在聽一位名叫 Charles Kissinger 的前學生的演講。演講者悲傷地描述了他確定一種名為鈣調磷酸酶的免疫系統蛋白質結構的困難：盡他所能，蛋白質的一個非常大的區域就是無法聚焦。Kissinger 意識到這個片段一定是無結構的，但他知道它包含了蛋白質一些最重要職責的控制中心，例如調節其與其他分子的相互作用以及開啟和關閉自身的活性。這次演講讓 Dunker 想起了他對一種病毒蛋白質的研究，這種蛋白質有一種偷偷摸摸感染細胞的方法：摺疊起來，它太大而無法穿過細胞膜，但它透過像一根繩子一樣伸展開來，像一條繩子一樣柔軟而鬆軟地滑進去。
這讓 Dunker 思考——紊亂的本質是否有可能促進這些不同的功能？“這就像諺語中的卡通片，燈泡亮了，”他回憶道。“說真的，那天下午我完全改變了我的研究。”
他開始在科學文獻中搜索更多紊亂蛋白質的例子，並很快發現了 15 或 20 個，所有這些都被描述為一次性的怪事。然後，他和他的合作者開發了一個計算機程式，該程式繪製了形成每種蛋白質的氨基酸序列，並將它們與結構化蛋白質的序列進行了比較。通常，蛋白質會摺疊，因為一些氨基酸會盡一切努力避免與細胞中水基液體接觸。正如油在水中結塊一樣，蛋白質的疏水區域聚集在一起以獲得保護，而蛋白質中不介意水的那些部分則摺疊在它們之上。Dunker 的分析表明，紊亂蛋白質的氨基酸序列與結構化蛋白質的氨基酸序列非常不同。當他在測序蛋白質資料庫中尋找這些差異時，數量驚人的紊亂嫌疑蛋白彈了出來。更有趣的是，在更復雜的生物體中，蛋白質序列中紊亂的百分比更高——例如，細菌大腸桿菌中約 20% 的氨基酸是紊亂的，但在人類中，這個百分比至少高出兩倍。
然而，總的來說，生物學家仍然不相信 IDP 做了任何有趣或重要的事情。許多人認為，雖然蛋白質可能在人工實驗室環境中展開，但它們在細胞內部時一定呈現出形狀。即使它們能夠在細胞內的自然狀態下稍微晃動，但當它們遇到結合夥伴時，肯定會像 Kriwacki 的 p21 一樣，突然進入結構化位置。懷疑論者認為，任何紊亂蛋白質都必須是一次性的——異常值——而經典的結構-功能教條仍然成立。
“我們對這個問題的回答是：事實並非如此，”Wright 說。
無結構功能
蛋白質紊亂沿著一個連續統一體發生。在光譜的一端，是像 p21 這樣的蛋白質，它們在與其他蛋白質接觸時會摺疊。在另一端，是那些保持柔軟和鬆軟的蛋白質，就像溼麵條一樣，永遠不會呈現出形狀。研究人員仍然不知道這個範圍如何對應於它們的多功能，但更像一根繩子而不是像一個帶鎖眼的腫塊意味著蛋白質可以與其他分子進行許多接觸，以調節驅動細胞的訊號網路。“你擁有各種功能的各種開關，”Dunker 說。
但是，即使多細胞生物中的 IDP 佔基因能夠製造的蛋白質的 30% 到 50%——具體取決於生物體——但事實證明，在任何給定的時刻，它們在細胞中都只以極少量存在。Babu 在2008 年發現了這一發現，此前他實驗室的一位研究人員提出了一個令人煩惱的問題：如果這些未摺疊的蛋白質實際上如此常見，並且如果其中許多像軟塌塌的義大利麵一樣在細胞中漂浮，為什麼它們不會全部纏繞在一起，或者透過纏繞其他分子而在細胞中引起麻煩？當他們檢查大約 5,000 種人類蛋白質的資料庫時，他們發現大多數非結構化蛋白質都以少量表達，並在完成工作後迅速被破壞。
Babu 說，細胞如此嚴格地調節它們的生產並確保它們如此快速地週轉的原因是 IDP 具有巨大的衝擊力。擁有太多就像擁有一大堆高層管理人員 ——太多人高喊命令，生產力陷入停滯。將這種邏輯擴充套件到細胞，儘管如此，事情可能會變得難看：因為 IDP 調節細胞的不同成分如何相互通訊，所以擁有額外的副本漂浮可能會導致它們傳送不應該傳送的訊號。“這些蛋白質太危險了，你不能不調節它們，”Babu 說。
Babu 的研究首次揭示了紊亂蛋白質如何在細胞中受到調節的生物學原理。第二年，西班牙巴塞羅那基因組調控中心的 Ben Lehner 小組的論文 強調了這一點：他們發現，當細胞產生過多的這些蛋白質時，它就會死亡。Kriwacki 說，透過證明紊亂的生物學重要性，這兩篇論文將該領域推向了地圖。“許多生物學家看到，內在紊亂蛋白質非常重要——它們不僅僅是一群結構生物學家想象出來的東西。”
Babu 說，IDP 的重要性直到那時才被忽視也就不足為奇了，因為直到最近，大多數用於研究蛋白質的方法都會錯過它們。“這就像在燈罩下尋找鑰匙的經典範式。”
確定蛋白質形狀最流行的方法是 20 世紀 60 年代開發的一種稱為蛋白質晶體學的技術。蛋白質晶體學涉及分離出蛋白質的純樣品，誘導蛋白質結晶，然後用 X 射線照射晶體並繪製光線反射的位置。問題是，由於 IDP 沒有固定形狀，因此它們不會結晶。這使得研究人員完全忽略了紊亂蛋白質，或者找到了切除紊亂部分的方法。“大多數晶體學家，包括我自己，都認為這些東西是垃圾——它們是你必須擺脫才能獲得晶體的東西，”加州大學伯克利分校的 James Hurley 說。“我們最多將它們視為連線有趣部分的連線物。”
對他來說，轉折點發生在五年前，當時一位同事向他展示了資料，表明一些紊亂蛋白質可以形成液滴，這些液滴短暫地懸浮在細胞的液體中。研究人員仍然不完全瞭解這個過程是如何或為什麼發生的，但有些人推測它將分子聚集在一起進行訊號傳導。“在那時，我意識到這將是一件大事，”Hurley 說。
Hurley 自己的專長是自噬，這是一種分子自相殘殺的形式，是2016 年諾貝爾生理學或醫學獎的主題。在過去的幾年裡，他和其他人發現兩種紊亂蛋白質有助於啟動該過程。 Hurley 推測，這些紊亂區域的作用就像一種弱膠水，創造了恰到好處的內聚力水平——不太剛性也不太鬆散——以將自噬所需的分子成分聚集在一起。
當研究人員繼續探索紊亂蛋白質在細胞內部的作用時，他們也在追求關於紊亂蛋白質如何工作的基本問題。如果蛋白質既有紊亂區域又有有序區域，那麼這兩者是如何相互作用的？紊亂蛋白質的進化與摺疊蛋白質的進化有何不同？此外，分子如何弄清楚在哪裡附著在紊亂蛋白質上？Wright 說，即使過去五年中用於探測 IDP 的計算機分析和實驗實驗室工具都有所改進，但在活細胞中直接研究它們仍然是一個挑戰。
研究人員還希望探索紊亂蛋白質如何導致疾病。大多數藥物旨在透過擠入細胞內部的重要部位來干擾特定的疾病途徑。但研究人員才剛剛開始靶向 IDP。
其使命是透過報道數學、物理和生命科學的研究進展和趨勢來增強公眾對科學的理解。