第七感

幾十年來，解剖學教科書都教導說，人體內最複雜的兩個系統——大腦和免疫系統——幾乎完全彼此隔離。 按照所有說法，大腦專注於身體的運作，而免疫系統專注於保護身體。 在健康個體中，兩者互不相干。 只有在某些疾病或創傷的情況下，免疫系統的細胞才會進入大腦，而當它們這樣做時，是為了攻擊。

但近年來，大量新發現徹底改變了科學家對這兩個系統的理解。 越來越多的證據表明，大腦和免疫系統在疾病和健康狀態下都會進行常規的互動。 例如，免疫系統可以幫助支援受傷的大腦。 它還在幫助大腦應對壓力以及輔助學習和社交行為等重要的大腦功能方面發揮作用。 更重要的是，免疫系統可能可以被視為一種監視器官，它可以檢測體內和體外的微生物，並將它們的資訊告知大腦，就像我們的眼睛傳遞視覺資訊，耳朵傳遞聽覺訊號一樣。 換句話說，大腦和免疫系統不僅僅比以前認為的更頻繁地相遇——它們是完全交織在一起的。

研究人員仍處於研究這個新興的神經免疫學領域的早期階段。 但已經變得清楚的是，大腦對免疫資訊的反應以及該資訊如何控制和影響大腦回路，可能是理解從自閉症到阿爾茨海默病等多種神經系統疾病以及開發針對這些疾病的新療法的關鍵。 治療這些疾病的努力通常令人失望，因為大多數藥物都難以穿透大腦。 神經免疫學的發現提出了一個誘人的可能性，即靶向免疫系統可能是一種更有效的策略。

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傳統智慧

要理解這些發現的意義，瞭解一些關於大腦和免疫系統的結構以及它們如何運作的知識是有幫助的。 大腦是我們的超級計算機和主調節器。 它與脊髓和幾條腦神經協同工作，共同構成中樞神經系統 (CNS)，控制著身體的所有功能。 考慮到大腦責任的範圍如此之廣，這個器官非常複雜也就不足為奇了。 其基本功能單元是神經元，約佔大腦的一半。 人腦包含估計 1000 億個神經元，這些神經元透過大約 100 萬億個稱為突觸的連線相互連線。 神經元以及各種型別的非神經元細胞（稱為神經膠質細胞）構成了大腦的實質，即負責處理資訊的功能組織。 其他關鍵參與者包括基質細胞（物理上支援實質組織）和內皮細胞（構成供應大腦的血管並形成血腦屏障，限制物質從身體其他部位進入大腦）。

就免疫系統而言，它有兩個主要組成部分：先天免疫和適應性免疫。 先天免疫是更原始的要素，大約在十億年前在最早的細胞中進化出來，可以快速但不太精確地檢測和派遣敵軍。 它是身體抵抗病原體的第一道防線，由物理和化學屏障以及殺死病原體的細胞組成。 先天免疫啟動炎症反應，其中白細胞蜂擁而至感染部位，併產生誘導熱量和腫脹以限制和摧毀病原體的蛋白質。 適應性免疫是在先天成分之後進化而來的，主要由稱為 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞的細胞組成，這些細胞可以識別特定的病原體並對其發起相應的靶向攻擊。 在一個完美的世界裡，所有適應性免疫細胞都只會瞄準外部病原體，而不會觸及身體自身的蛋白質或細胞。 但在大約 1% 的人口中，適應性免疫失去控制並攻擊個體自身組織中的細胞，導致自身免疫性疾病，如多發性硬化症、關節炎和某些形式的糖尿病等等。 儘管如此，該系統仍然擁有令人印象深刻的成功率，在約 99% 的個體中專門針對外來入侵者。

研究人員長期以來認為，免疫系統的工作原理只是區分生物體自身的成分和非自身成分。 但最終，更復雜的理論開始出現。 在 20 世紀 90 年代，美國國家過敏和傳染病研究所的波莉·馬辛格提出，免疫系統不僅識別外來入侵者，還識別組織損傷。 在隨後的研究中，科學家們識別出由受傷、感染或以其他方式受損的組織釋放的分子，這一概念得到了支援。 這些分子引起免疫細胞的注意，觸發一系列事件，導致免疫系統啟用、免疫細胞募集到損傷部位，以及消除（或至少嘗試消除）引起警報的入侵者或損傷。 此外，實驗發現，抑制適應性免疫會加速腫瘤的發生和生長，並減緩受損組織的癒合過程。 這些發現表明，免疫系統——曾經被認為專注於保護身體免受外來入侵者的侵害——實際上具有更廣泛的範圍：調節身體組織，幫助它們在面對來自外部或內部的各種侮辱時保持平衡。

但直到最近，科學家們還非常確定這種範圍並沒有擴充套件到大腦。 早在 20 世紀 20 年代，研究人員就觀察到，雖然健康的大腦中存在中樞神經系統 (CNS) 固有的免疫細胞，稱為小膠質細胞，但通常在那裡找不到來自身體其他部位的免疫細胞（所謂的周圍免疫細胞）。 血腦屏障將它們擋在外面。 在 20 世紀 40 年代，因研究獲得諾貝爾獎的生物學家彼得·梅達沃表明，與移植到身體其他部位的移植物相比，身體排斥移植到大腦的外來組織的速度較慢。 梅達沃認為，大腦是“免疫特權”的，不受免疫系統的影響。 然而，周圍免疫細胞確實會出現在患有大腦感染或損傷的患者的實質和脊髓中。 小鼠研究表明，這些細胞會導致與該疾病相關的使人衰弱的癱瘓。 基於這些發現，科學家們認為，大腦和免疫系統彼此無關，除非在病理情況下，免疫細胞進入中樞神經系統並向神經元發動戰爭。

（免疫細胞究竟如何在這些情況下突破血腦屏障尚不確定。 但可能是屏障在大腦疾病期間被啟用，從而允許免疫細胞穿過。 在斯坦福大學的勞倫斯·斯坦曼及其同事於 1992 年發表的一項開創性研究中，他們發現，在患有類似於多發性硬化症的小鼠中，周圍免疫細胞產生一種稱為 α4β1 整合素的蛋白質，這種蛋白質使它們能夠穿透屏障。 一種抑制整合素與內皮細胞之間相互作用的藥物，泰利沙比，是治療多發性硬化症患者最有效的藥物之一。）

大腦和免疫系統過著各自獨立的生活的理論盛行了幾十年，但並非沒有懷疑者。 有些人想知道，如果免疫系統是身體抵抗病原體的主要戰鬥力，那麼大腦為什麼要放棄隨時獲得這種防禦系統的機會。 該理論的支援者回應說，血腦屏障阻止了大多數病原體進入大腦，因此大腦無需容納免疫系統，尤其是在免疫系統可能在那裡引起問題的情況下——例如與神經元作戰。 懷疑者指出，幾種病毒以及一些細菌和寄生蟲可以進入大腦。 免疫系統遠非忽視這些侵犯，而是對它們做出反應，衝向大腦以控制入侵的病原體。 也許大腦中病原體的稀缺並不是因為血腦屏障在過濾掉它們方面如此有效，而是因為免疫系統在對抗它們方面如此有效。 事實上，研究表明，免疫抑制患者會出現經常影響中樞神經系統的併發症。

改寫教科書

最終，這些論點以及人們對免疫系統在支援受損身體組織中的作用的日益重視，促使研究人員重新審視其在中樞神經系統中的作用。 當他們仔細觀察患有脊髓損傷的大鼠和小鼠的中樞神經系統時，他們發現其中充斥著浸潤的免疫細胞。 在 20 世紀 90 年代後期進行的實驗中，以色列雷霍沃特魏茨曼科學研究所的米歇爾·施瓦茨表明，在中樞神經系統損傷後消除免疫細胞會加劇神經元丟失和大腦功能障礙，而增強免疫反應則可以改善神經元的存活率。 最近，休斯頓衛理公會醫院的斯坦利·阿佩爾和加州大學爾灣分校的馬修·布魯頓-瓊斯領導的研究發現，在被設計為缺乏適應性免疫的小鼠中，肌萎縮側索硬化症和阿爾茨海默病比正常小鼠發展得更嚴重和更快。 恢復適應性免疫可以減緩這些疾病的進展。 這些結果表明，免疫細胞有助於神經元，而不僅僅是像以前認為的那樣傷害神經元。

乍一看，免疫系統干預以保護受傷的中樞神經系統似乎沒有道理。 當中樞神經系統遭受創傷時，免疫系統會引發炎症反應，釋放有毒物質以消除病原體，並在某些情況下，去除受損細胞，從而恢復平衡。 然而，炎症反應是一種鈍器，在清除壞人的同時也清除了一些好人。 在其他組織中，這種附帶損害是可以容忍的，因為組織很容易再生。 但中樞神經系統組織再生能力有限，這意味著免疫反應造成的損害通常是永久性的。 考慮到免疫活動可能在大腦中造成嚴重破壞，干預的成本可能經常超過收益。 但也許在中樞神經系統損傷後觀察到的免疫反應只是在正常條件下幫助大腦功能的免疫反應的延伸。

過去幾十年的研究支援了這一觀點。 我與以色列內蓋夫本古裡安大學的哈吉特·科恩和施瓦茨的合作表明，經歷壓力刺激（如暴露於其天然捕食者的氣味）的小鼠會產生立即的壓力反應——在這種情況下，是躲在迷宮中而不是探索它。 在 90% 的情況下，壓力反應會在數小時或數天內消失。 但對於另外 10% 的小鼠，這種反應會持續數天至數週。 因此，後一組小鼠可以作為創傷後應激障礙 (PTSD) 的動物模型。 有趣的是，在缺乏適應性免疫的小鼠中，PTSD 的發生率比具有正常免疫系統的小鼠高出數倍。 這些結果首次表明，免疫系統不僅在感染和損傷期間支援大腦，而且在心理壓力期間也支援大腦。 此外，一些證據表明免疫系統與人類的 PTSD 有關。

雖然不如暴露於捕食者那樣令人傷腦筋，但需要學習的任務也具有壓力。 想想準備考試，甚至烹飪一道新菜譜。 無法應對壓力是否會阻礙學習過程本身？ 為了檢驗這個假設，我的同事和我比較了缺乏適應性免疫的小鼠與對照組在各種行為測試中的表現。 我們發現，與對照組不同，缺乏適應性免疫的小鼠在需要空間學習和記憶的任務中表現不佳，例如找出隱藏在一個大水池中的平臺的位置。 此後，我們表明，缺乏適應性免疫的小鼠不僅表現出空間學習行為障礙，還表現出社交行為受損，寧願與無生命的物體共處，也不願與其他小鼠共處。

隨著越來越多的證據表明免疫系統在不同的大腦功能中發揮著重要作用，新的未知數也隨之出現。 免疫系統如何在中樞神經系統中發揮其影響是其中之一。 畢竟，除了小膠質細胞外，健康個體的實質內沒有免疫細胞存在。 線索來自稱為細胞因子的蛋白質，這些蛋白質由免疫細胞產生，並影響其他細胞的行為。 外周免疫細胞釋放的細胞因子可以影響大腦。 它們大概透過缺乏常規血腦屏障的大腦區域進入，並且可能透過從大腦延伸到腹部的迷走神經直接影響大腦。 現有證據表明，腦膜（包圍大腦的膜）內的免疫細胞也是可能影響大腦功能的細胞因子的來源。 這些免疫細胞如何進入腦膜，它們如何在其中迴圈以及它們如何產生細胞因子已成為深入研究的主題。

我的同事和我做了一個與這些問題相關的有趣的發現。 它與身體如何去除毒素和廢物有關。 身體中的組織包含兩種型別的血管。 正如一棟房子有兩類管道為其服務一樣，一類用於供水，另一類用於汙水，我們的組織也有將氧氣和營養物質輸送到組織的血管，以及去除組織產生的毒素和其他廢物材料的淋巴管。 淋巴管還將抗原——能夠誘導免疫反應的物質——從組織運送到組織引流淋巴結，在那裡將它們呈現給免疫細胞，以檢查有關引流組織的資訊。 在檢測到問題（例如組織中的損傷或感染）時，免疫細胞被啟用並遷移到受影響的組織以嘗試解決問題。

由於長期以來人們認為健康的大腦與免疫系統脫節，並且實質不包含淋巴管，因此科學家長期以來一直認為大腦和中樞神經系統的其他部分都不受淋巴網路的輸送。 然而，這種假設提出了一個難題：為什麼大腦不向免疫系統報告可能影響大腦並且免疫系統可能幫助解決的潛在問題？ 免疫系統如何仍然接收有關大腦感染的資訊？ 此外，研究發現，大腦損傷會在位於大腦外部的淋巴結中引起強烈的免疫反應。 這怎麼可能呢？

我的同事和我對腦膜中的免疫活動及其對大腦功能的影響著迷，因此決定仔細研究這些膜。 在這樣做時，我們有了一個意外的發現：事實證明它們容納著淋巴管。 此後，其他幾個研究小組在魚類、小鼠、大鼠、非人靈長類動物和人類中也做出了類似的發現。 結果證實了大約 200 年前提出但基本上被駁回的大腦和淋巴系統之間存在聯絡的早期提議。 這些血管代表了一個真正的淋巴網路，可以引流中樞神經系統，這是一個缺失的環節，可以將有關大腦感染和損傷的資訊傳遞給免疫系統。

腦膜中淋巴管和免疫細胞的存在意味著研究人員需要重新思考這些膜的確切功能。 傳統的解釋認為，它們只是輸送腦脊液，從而漂浮大腦。 但是，考慮到大腦的組成細胞是如此密集，並且當神經元發出電訊號時是如此敏感，也許將所有大腦的免疫活動轉移到其腦膜邊界是進化解決允許免疫系統服務於整個中樞神經系統而不干擾神經元功能的問題的方案。

大腦淋巴管的發現揭示了免疫系統如何接收有關中樞神經系統組織損傷的資訊。 然而，為了深入瞭解腦膜免疫細胞如何與實質進行交流並從遠處影響實質，我們必須轉向大腦廢物清除系統的另一個分支。 除了我們發現的淋巴網路外，中樞神經系統在實質中還具有通道網路，腦脊液可以透過該網路進入大腦。 羅切斯特大學的麥肯·內德加德將這個網路稱為類淋巴系統。 液體透過包圍從腦膜管道進入大腦的動脈的空間進入實質，並沖刷組織，直到它在包圍靜脈的空間中被重新收集，然後返回腦膜中的腦脊液池。 這種液體的流動大概會將細胞因子等免疫分子從腦膜輸送到實質，在那裡它們可以發揮其影響。

細胞因子的研究闡明瞭它們如何調節行為。 例如，現在在德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的羅伯特·丹澤和伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的名譽教授基思·凱利確定，白細胞介素-1β 會引發疾病行為，疾病行為是指人們在生病時通常表現出的一系列行為，例如過度睡眠、食慾下降和退出社交接觸。 而我自己的團隊已經表明，腦膜 T 細胞產生的細胞因子干擾素 γ 與大腦前額葉皮層中的神經元相互作用，前額葉皮層除其他功能外，還參與社交行為。 令人驚訝的是，這種細胞因子不是透過大腦的常駐免疫細胞（小膠質細胞）發揮其影響，而是透過控制與社交行為相關的迴路的那些神經元發揮其影響。 事實上，細胞因子對於這些迴路的正常運作至關重要：在沒有 T 細胞或其干擾素 γ 的情況下，這些神經元無法正確調節迴路，並且迴路過度活躍隨之而來——這種紊亂與社交缺陷有關。 因此，腦膜中免疫細胞產生的細胞因子可以改變神經元的活動，從而改變回路的功能並改變潛在的行為。

干擾素 γ 並不是唯一影響大腦功能的免疫分子。 奧地利科學技術研究所的馬里奧·德博諾及其同事已經表明，另一種細胞因子 IL-17 會啟用秀麗隱杆線蟲的感官神經元，並改變該生物的氧氣感應行為。 麻省理工學院的格洛麗亞·崔及其合作者對小鼠的研究表明，IL-17 可以與大腦皮層中的神經元相互作用，並改變與自閉症譜系障礙相關的行為。

另一種感覺器官？

人們可能會想，為什麼像大腦這樣強大的器官需要免疫系統來控制或支援才能正常運作。 我提出了一個關於為什麼這兩個系統如此緊密聯絡的假設。 我們有五種已確立的感覺——嗅覺、觸覺、味覺、視覺和聽覺。 位置和運動感，或本體感覺，通常被稱為第六感。 這些感覺向大腦報告我們的外部和內部環境，為大腦計算自保所需的活動提供基礎。 微生物在這些環境中比比皆是，感知它們並在需要時防禦它們的能力對於生存至關重要。 我們的免疫系統在這方面非常出色，先天免疫具有普遍識別模式和入侵者型別的能力，而適應性免疫則具有識別特定入侵者的天賦。 我認為免疫系統的決定性作用是檢測微生物並將它們的資訊告知大腦。 如果，正如我所懷疑的那樣，免疫反應是硬連線到大腦中的，那將使其成為第七感。

有幾種方法可以檢驗這個假設。 因為大腦的迴路都是相互連線的，所以干擾一個迴路往往也會影響其他迴路。 例如，當我們的嗅覺受損時，食物的味道會不同。 干擾免疫輸入會擾亂其他迴路的證據將支援免疫反應是硬連線的第七感的觀點。 一個可能的例子來自疾病行為。 也許來自第七感的壓倒性訊號告知大腦病原體感染會溢位並擾亂調節嗜睡、飢餓等的迴路，從而導致在受影響的個體中發展的這組特徵性行為變化。 或者，免疫感覺系統傳遞給大腦的微生物資訊可能會促使大腦啟動疾病行為，作為透過最大限度地減少暴露於其他病原體和節省能量來保護患病個體的一種手段。

我們對大腦和免疫系統之間關係的瞭解仍處於起步階段。 如果未來 10 或 20 年該領域的新發現以完全不同的視角揭示這兩個系統，我們不應感到驚訝。 然而，我希望，我們今天掌握的基本理解將因這些研究的結果而得到豐富，而不是被完全推翻。 研究的優先事項之一將是繪製免疫成分和神經迴路在健康和疾病中的連線、相互作用和相互依賴關係。 瞭解這些關係將使研究人員能夠在治療神經和精神疾病時靶向免疫訊號傳導。

與中樞神經系統相比，免疫系統是一個更容易的藥物靶點，並且有一天，透過基因療法修復免疫系統，甚至透過骨髓移植替換有缺陷的免疫系統，將成為治療腦部疾病的可行手段。 鑑於這些疾病中無數的免疫改變，對神經免疫相互作用的研究可能會在未來幾十年持續下去，並逐漸向我們揭示大腦更深層的奧秘。