公眾健康領域最令人擔憂的問題之一是流感大流行。流行病學家一直擔心，禽流感病毒（正式名稱為H5N1）可能會發生足夠的變異，從而使人類生病並在人群中傳播，而人類對它沒有免疫力。通用流感疫苗可以預防這種威脅：像一些兒童疫苗一樣，它可以提供終身保護，並消除季節性流感注射。在《洞察》故事“一針制勝流感”中，該故事發表在2008年6月的《大眾科學》雜誌上，亞歷山大·海勒曼斯採訪了比利時根特大學的沃爾特·菲爾斯。菲爾斯發現了一種流感病毒上的關鍵蛋白質，可以用作通用疫苗的靶點；該藥物在早期臨床試驗中顯示出希望。這是經過編輯的採訪摘錄，翻譯自荷蘭語。
在您開始研究流感病毒之前，您實際上在 1960 年代就在解碼基因組。那麼，這項當時的新技術是否幫助您解決了流感病毒的問題？
我的第一個研究專案是確定核苷酸的序列，這項技術當時仍處於起步階段。我們在 1960-62 年面臨的問題是，遺傳密碼的確定——以及密碼字與氨基酸的關聯是基於合成的多核苷酸。這並沒有解釋自然界中 64 種可能的組合中哪些會發生。這是我們的第一個專案：確定自然界中真實基因的序列，而這來自噬菌體 MS2 的基因組。
您為什麼選擇這種病毒？
如果你想解決一個問題，你必須回到解決這個問題的最簡單的形式——這就是還原論。所以我們尋找一種非常小的病毒。我們尋找儘可能小的基因組：一種帶有 RNA 的噬菌體。我們闡明瞭一個基因的核苷酸序列，並在 1972 年發表了該結果。噬菌體 MS2 包含四個基因，我們在 1976 年發表了完整的基因組。
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所以這是第一個被測序的基因組？
這是我們測序的第一個完整基因組。從那裡開始，利用我們當時開發的技術，它是確定主要結構的最大分子。隨後，研究人員轉向了含 DNA 的生物體，現在已經達到了人類。但是，實現自動化所需的條件遠遠超出了我們的能力範圍。
您在 1970 年代從噬菌體研究轉向流感病毒。為什麼？
因為它具有巨大的醫學相關性和重要性。我們當時面臨的問題，也是我們今天仍然面臨的問題，是漂移和轉移現象。如果不是因為漂移——點突變的積累——和轉移——動物和人類菌株的基因交換——我們本可以根據血清學資料獲得疫苗。由於漂移和轉移，世界衛生組織 [WHO] 每年都會預測最有可能在西方世界引起流行病的菌株。根據這些資訊，人們以傳統方式製造疫苗，在雞蛋中培養它們，這是在第二次世界大戰後不久，大約 1950 年開始的。現在仍然以同樣的方式進行。
世界衛生組織等組織如何預測這些突變？
根據在世界其他地區蔓延的流行病。例如，發生在北半球的流行病通常會反映之前發生在南半球的情況。如果我們知道我們這裡的人口已經獲得了對哪些流行病的免疫力，我們就可以看看是否有其他正在發展的流行病不會被當地的免疫力阻止，這使得它有可能在這裡引起流行病。
每年二月，世衛組織都會報告哪些新菌株是流行病的最佳候選者。有時它們不會改變，但有時它們都會改變。
這些季節性疫苗有哪些缺點？
是的，缺點是巨大的。目前，傳統疫苗的製備非常昂貴；您需要大量的受精雞蛋，以及整個基礎設施。
其次，我們有時會錯過活躍的菌株。研究表明，當所有資料彙總在一起時，預測率約為 80% 到 90%。但是，也有一些例子表明，大規模的疫苗接種計劃中，目標是錯誤的菌株。最大的缺點是，如果大流行到來，我們將毫無準備。
為什麼研究人員認為大流行可能發生？
我們掌握的所有資訊似乎都表明，1918 年的流感——所有大流行的根源，導致 5000 萬人死亡——可能是一種來自鳥類的病毒株引起的。現在我們知道，流感在各種鳥類中很常見，但也可能來自其他動物。有可能禽流感會自行適應人與人之間的傳播。這種情況沒有發生，但在南亞的不同地區，大約有 250 人死於 H5 病毒株。如果人類感染，死亡率會超過 50%。如果你有 5 億個這樣的病毒，你就有更大的機率，在這些病毒中，會有一到兩個突變體具有在人類中傳播所需的組合。這無疑是一個巨大的危險。
當鳥類之間發生傳播時，它們沒有像人類那樣的等效免疫反應。因此，病毒不會改變。對於人類，您不會有相同的病毒儲存。相反，我堅信，如果在香港或其他地方開始出現大流行，它將迅速蔓延到全世界，但不會有免疫防禦，因為以前沒有人接觸過它。
所以你的解決方案是通用疫苗。
您需要一種不會因漂移和轉移而失效的疫苗。我們透過多年的研究和博士學位研究了這個問題。在 1980 年代末和 1990 年代初，我們開始認為，一種被證明成功的新方法可能會帶來通用疫苗。
如果你有一種病原體——一種病毒——感染了人類，大多數人會存活下來。康復的人現在有康復血清——即含有針對該病原體的抗體的血清。透過抗體，我們尋找它們的靶點是哪些病毒蛋白。如果我們識別出這些，我們就可以製造出針對這些蛋白質的疫苗。但是在漂移的情況下，您需要另一種策略。
我們發現，除了大的 HA（血凝素）和 NA（神經氨酸酶）之外，還有一種小蛋白 M2e，它確實以非常小的數量存在於病毒上。所以人們並不認為它很重要，但對我們來說它非常重要，因為它在大多數康復者中不會引起抗 M2e 的反應。
換句話說，病毒的 M2e 不會在人體內自然引發免疫反應。那麼，您如何讓免疫系統靶向這種小蛋白呢？
我們透過將其植入類病毒顆粒使其具有高度免疫原性，因此，如果我們以這種方式將其呈現給免疫系統，它就具有非常強的免疫原性。M2e 僅少量存在於病毒上，但在病毒最終到達並開始繁殖的肺上皮細胞中，在被入侵的細胞中，M2e 變得豐富。目標不是病毒，而是被病毒感染的細胞。如果你能在早期殺死這些細胞，那麼你就可以對抗感染。
為什麼病毒的 M2e 基因不像 HA 和 NA 基因那樣發生變化？
部分原因是由於缺乏免疫選擇，這在漂移的引入中起作用，因此沒有很多抗體。但事實是，M1 和 M2 [M2e 所附著的] 是由兩個重疊的基因編碼的。M1 在多個層面都具有非常重要的功能，這大大限制了 M1 和 M2 的可變性。它們的任何突變都會阻礙病毒的繁殖。
因此，通用疫苗作用於 M2e 蛋白片段，該片段不能發生變化。通用疫苗還有哪些其他優勢？
使用通用疫苗，就像脊髓灰質炎一樣，我們可以進行一次免疫接種——然後在另一個月再次接種，也許一年後再接種一次。您有更多機會誘導全面免疫。
您是否認為英國劍橋和馬薩諸塞州劍橋的 Acambis 公司進行的 I 期試驗是成功的？
是的，我們的技術已授權給 Acambis 公司，該公司已進行了試驗並在新聞稿中釋出了結果。結果很有希望：90% 的接種疫苗者被發現為血清陽性。但我們不知道誘導的抗體是否是具有保護作用的抗體。我們對雪貂進行了等效試驗。我們可以給它們一個“挑戰”——即用 H5N1 感染它們，我們發現它們受到了很好的保護。
為什麼是雪貂？
眾所周知，雪貂可以反映人類發生的事情。如果你給雪貂注射流感病毒，它們會發展出類似於人類的病理。
II 期試驗的計劃是什麼？
首先，您必須對大量人員進行試驗。其次，您必須找到一個很可能發生流感流行病的地區。我們正在考慮南半球的國家。我們必須幸運地找到這樣一個地區，這將需要給成千上萬的人接種疫苗。
另一種可能性，但我們不太感興趣的是給人們一個挑戰，即用病毒感染人們。通常，人們可以從病毒感染中康復。但是，與進行真正的實地試驗相比，誘導的感染說服力較差。
您認為，疫苗預防大流行的另一個要求是應透過滴鼻劑給藥嗎？
對我來說，很明顯，如果出現大流行，這種情況發生的機會不在富裕的西方，而是在發展中國家。第一批受害者將出現在大城市中，在這些城市周圍的貧困地區。我們將不得不盡快為這些人接種疫苗，而醫務人員給人們注射疫苗太慢了。
解決方案是透過鼻腔給藥疫苗；任何人都可施用滴鼻劑。我們注意到，在小鼠中進行鼻腔內給藥時，我們獲得的滴度[抗體濃度]與肌肉注射一樣高。我們預計這在應用於人類時也會有效。但是我們還有很多工作要做。
這個故事最初以“戰勝流感”為標題印刷。