子宮內膜異位症的科學

每個患有子宮內膜異位症的女性都有一個起源故事，一段關於她第一次意識到盆腔疼痛可能不正常的記憶。對於艾瑪來說，這可以追溯到她上十年級歷史課暈倒的那一天。她說，那種感覺就像南瓜內部被刮掉時的感覺。她的婦科醫生認為她只是經期痙攣嚴重，並給她開了避孕藥。這些藥有幫助，但還不夠。“他讓我覺得自己有點瘋瘋癲癲，”現年 30 多歲的艾瑪說道，她要求使用化名。“我後來才意識到，當女性的醫療問題不明確時，她們就不會被相信。”

大約在暈倒六年之後，她才找到一位醫生，建議她進行腹腔鏡手術以尋找疼痛的原因。那時她才知道自己患有子宮內膜異位症，這是一種疾病，在這種疾病中，通常在子宮內膜中發現的組織（稱為子宮內膜）會逃逸並在身體的其他部位紮根。到那時，這種疾病像葛藤一樣覆蓋了她的盆腔器官。

在描述子宮內膜異位症時，生態比較似乎很貼切。正如蔓生的葛藤纏繞在樹木和灌木周圍，窒息它路徑上的一切一樣，當迷途的子宮內膜細胞落在它們不應該在的地方時，也會形成粘連（疤痕組織）。這些粘連會吞噬或束縛膀胱、腸道、通向腎臟的輸尿管和其他盆腔器官。手術切除的病灶通常會重新生長：超過一半的切除病灶的女性會在七年內再次接受手術。當外科醫生進入時，他們可能會看到腸道、卵巢和坐骨神經被疤痕組織纏繞成網狀，或者輸卵管被擠壓得太緊以至於卵子無法透過。

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儘管子宮內膜異位症會造成明顯的損害，但它仍然是一個謎。醫生知道它在家族中遺傳，並且與幾種遺傳變異有關——遺傳性徘徊在 50% 左右——但基因尚無法解釋它的發生或預測它的路徑。疤痕的程度以及病灶的數量和位置與症狀的嚴重程度幾乎沒有關係，除了疼痛之外，症狀還可能包括大量出血、性交和排便時的不適，以及通常是毀滅性的不孕症。有些患者透過手術和藥物治療可以緩解症狀，而另一些患者，即使病灶很少，也會嘗試所有已知的療法，但仍然生活在持續的疼痛中。

幾十年來，子宮內膜異位症一直被忽視，對其研究的資金也一直不足。根據 2011 年釋出的全球女性健康研究的結果，子宮內膜疼痛和其他症狀使女性每週的工作效率降低近 11 小時——佔 40 小時工作周的 27%——該研究調查了 10 個國家的 1400 多名女性。

最終，患者倡導、社交媒體行動主義和女性主導的社會變革運動引起了人們對這個問題的關注，醫學界也開始正視其低估和治療不足女性健康問題的歷史。研究人員正在開發工具來研究子宮內膜異位症的複雜起源，診斷它並設計靶向治療方法。然而，即使在女性為爭取更好的護理而發出呼聲的時代，仍有太多人未被診斷出來並且處於痛苦之中。

入侵難題

“首先，組織是如何跑到子宮外面的？”麻省理工學院生物和機械工程教授琳達·G·格里菲斯問道。作為麻省理工學院婦科病理學研究中心的科學主任，同時也是一名子宮內膜異位症患者，她對這個問題非常投入，這個問題困擾了她的同行科學家幾十年。沒有人確切知道子宮內膜細胞是如何或為何出現在子宮內膜外面的。

一個世紀前，人們提出了一個名為逆行月經的普遍理論。婦科醫生約翰·桑普森觀察到，含有子宮細胞的月經液可以逆流而上輸卵管。他認為，這種液體碎片會粘附在盆腔器官和腹膜上，或漂浮在盆腔液中並擴散到遠處。這種情況幾乎發生在每個女性身上，通常會被免疫系統清除。但桑普森的理論認為，有時細胞會植入它們著陸的任何地方。錯位的組織表現得好像仍在子宮中：它會萌生激素受體並對激素訊號做出反應。每個月，它都會隨著子宮內膜的生長而生長，分泌激素，並在週期結束時脫落。但與月經不同的是，血液和組織會被困在盆腔中並引發炎症。隨著時間的推移，炎症會導致疤痕和粘連。

自桑普森以來，研究人員一直對該疾病的根本原因存在分歧。“種子”，即流氓子宮內膜細胞，是否存在缺陷？還是“土壤”，即這些細胞植入和擴散的腹部環境存在缺陷？“種子”方面的理論將罪魁禍首歸咎於有缺陷的子宮內膜細胞或幹細胞。“土壤”方面則聲稱子宮內膜異位症主要是免疫功能障礙。第三種理論折衷了這兩種觀點，基本上是說，土壤改變了種子。“患有子宮內膜異位症的女性可能在病灶紮根並在組織中產生變化之前就擁有正常的子宮內膜細胞，”格里菲斯解釋說，她認為對病灶的免疫反應可能是罪魁禍首。由此產生的炎症可能會改變子宮內膜細胞中孕酮和雌激素受體的表達：結果，細胞會泵出更多的雌二醇，這是一種雌激素，會在不受孕酮抑制的情況下促進病灶的生長。在 2006 年的一項狒狒實驗中，研究人員透過將正常的子宮內膜注入盆腔而誘發了子宮內膜異位症。

範德比爾特大學婦產科教授凱文·G·奧斯汀提出，環境毒素至少在某些情況下起作用。他的研究重點是最有毒的環境汙染物之一，工業副產品二噁英，以及稱為多氯聯苯 (PCB) 的類二噁英化學物質，這些物質存在於肉類、魚類、乳製品中，並且在我們所有人體內都含有不同程度的含量。奧斯汀的理論是，在子宮內接觸這些毒素會擾亂髮育中的子宮內膜的生理機能。當他和他的同事在一系列實驗中將人類子宮內膜組織暴露於二惡英時，該組織變得對孕酮產生抗性，並且容易發炎。如果沒有孕酮來抑制稱為基質金屬蛋白酶的酶（這種酶調節子宮內膜的每月重建），子宮內膜組織可能會變得具有侵略性，超出其在子宮中的正常範圍而擴散。

格里菲斯懷疑，無論是什麼原因導致她患上子宮內膜異位症，它都發生在生命的早期。她說，逆行月經可能適用於許多病例，但可能不適用於她的病例。從她第一次月經的第一天起，她就出現了可怕的症狀，早於月經病灶形成的時間。一些研究人員認為，這類患者可能在女嬰出生後不久經常發生的正常陰道出血期間發生了子宮內膜細胞的逆行流動。或者當女嬰仍在子宮中時，子宮內膜樣細胞或幹細胞可能已經落在子宮外，有時甚至遠至肺部和大腦（在流產和墮胎的胎兒中發現了這些遊走細胞的證據）。“這些細胞可能會在那裡靜止不動，直到女孩開始進入青春期，”格里菲斯解釋說——就像定時炸彈一樣。

與癌症類似，子宮內膜異位症有許多病因和表現形式。正如格里菲斯所說，“它可能不是一種疾病，而是多種疾病。”

疼痛的生態系統

當女性談論子宮內膜異位症時，她們談論的是疼痛。她們談論的是因病請假不上學或不上班、失去的時間和機會、生活樂趣的減少。她們談論的是圍繞月經或在急診室服用嗎啡的夜晚安排她們的日程。她們最難聽到的一件事是疼痛“完全是她們的想象”。

女性的痛苦在醫學界一直被輕視。2008 年，《學術急診醫學雜誌》上的一項研究發現，女性在急診室等待治療相同腹痛的時間比男性長，並且她們接受阿片類止痛藥的可能性比男性同齡人低 13% 到 25%（在控制年齡、種族、分診等級和疼痛評分後）。早期對心臟病患者的研究發現，護士更可能給男性服用止痛藥，而給女性服用鎮靜劑。即使女性確實獲得了止痛藥，但由於許多疼痛研究都是在男性或雄性小鼠身上進行的，因此藥物對她們來說可能不那麼安全有效。

即使在最終獲得診斷後，艾瑪在 26 歲時也因子宮內膜異位症失去了一個卵巢。十年後，她生下了一個女兒，現在相對無痛，但對她被誤診和治療不足的歲月感到遺憾。“如果我可以重來一生，”她說，“我會更早地尋求答案。”當她的疼痛第一次開始時，她甚至不知道子宮內膜異位症的存在。她說，她的醫生似乎也不知道。

醫生甚至患者低估子宮內膜異位症引起的疼痛的一個原因是，疼痛在月經期間發作，而女性“應該”感覺不舒服。“疼痛是非常主觀的。痛經是唯一被認為是‘正常’的疼痛，而且很難知道什麼時候這種疼痛是不正常的，”耶魯大學醫學院婦產科和生殖科學系主任休·S·泰勒解釋說。泰勒補充說，社會規範阻礙了關於月經疼痛、性交疼痛或排便疼痛的公開談話——所有這些都是子宮內膜異位症的危險訊號。“幸運的是，”他說，“這些障礙正在減少”，醫生和患者越來越放心地提出這些話題並調查其原因。

患者可以在對抗子宮內膜異位症方面發揮更積極的作用。例如，他們可以透過“公民科學家”應用程式 Phendo 參與研究，該應用程式由哥倫比亞大學生物醫學資訊學科學家於 2016 年推出。使用者跟蹤和識別他們的模式和觸發因素，這些資料將用於研究該疾病的病因並設計治療方法。

患者倡導者和組織者凱西·伯納說：“幾十年來，子宮內膜異位症倡導者一直在培養社群，以增強患者的權能、告知患者並教育患者。”“現在有一種運動，要拒絕歷史上家長式的護理方法，並將患者的聲音納入進來，尤其是在管理複雜疾病時。”

2018 年 4 月，伯納和她的同事在華盛頓特區美國婦產科醫師學會 (ACOG) 總部外組織了一場患者抗議活動，要求其成員醫生接受更好的培訓，以診斷子宮內膜異位症併為患者提供最佳和最新的治療方法——例如，停止開不必要的子宮切除術。“坦率地說，”伯納說，“目前的標準應對數百萬患者遭受的數十年痛苦負責。我們呼籲 ACOG 與患者倡導者和子宮內膜異位症專家合作，利用其所有資源來解決這場護理危機。”

專家們一致認為，仍然有太多的醫生漏診這種疾病。“兒科醫生和大多數初級保健醫生[仍然]對子宮內膜異位症知之甚少，”泰勒說。當子宮內膜異位症未確診時，它通常會惡化。“錯位的子宮內膜組織具有高於平常水平的芳香酶，這種酶會使病灶以雌激素為主，從而促進其生長，”美國國立衛生研究院的婦科醫生和外科醫生帕梅拉·斯特拉頓解釋說。病灶也會對孕酮產生抗性，而孕酮本可以幫助抑制子宮內膜生長並對抗炎症。結果，炎症占主導地位：前列腺素（組織受損時更快形成的脂質）和稱為細胞因子的促炎蛋白作用於神經末梢並提高疼痛敏感性。隨著時間的推移，粘連形成並干擾盆腔器官的功能，從而引起更多疼痛。

子宮內膜異位症疼痛的奇怪特徵之一是，它與病灶的嚴重程度或位置幾乎沒有關係。病灶很少的女性可能會感覺自己的盆腔器官正在肉類研磨機中被粉碎，而患有嚴重的“IV 期”疾病、腹部突出腫塊的患者可能沒有疼痛感。醫生可能會忽視子宮腺肌症，這種情況發生在子宮內膜組織侵入子宮肌壁時；這裡的病灶在手術中很難看到，但患者卻痛苦不堪。對於許多女性來說，即使病灶消退或透過手術切除後，疼痛仍然持續存在。

斯特拉頓解釋說，在這一點上，問題不僅僅是在盆腔了；現在它是一種中樞神經系統疾病。對於子宮內膜異位症來說，大腦經常長時間處於疼痛狀態，以至於即使疼痛觸發因素消失後也無法關閉。在這種稱為中樞敏化的疾病中，神經線路已經有效地重塑自身以“對疼痛保持警惕”。任何輕微的干擾，包括排卵、月經和性交，都會觸發並持續疼痛。斯特拉頓指出，遺傳可能在其中發揮作用，但細節尚不清楚。她說，病灶很少或很小的女性仍然可能遭受使人衰弱的慢性疼痛，從而導致中樞敏化。一個令人不安的諷刺是，這些女性最有可能被醫生告知她們沒有任何問題，因為許多婦科醫生沒有意識到中樞敏化的可能性。“因為他們不是神經科學家，”斯特拉頓說，“他們不考慮神經科學家對疼痛的瞭解。”

斯特拉頓同時涉足這兩個領域，她正在探索治療方法，以解決子宮內膜異位症患者的疼痛，甚至可能逆轉中樞敏化。她假設，如果一種藥物可以長時間緩解疼痛，中樞神經系統或許能夠重置其疼痛閾值。斯特拉頓正在進行肉毒桿菌毒素（俗稱 Botox）的臨床試驗。將其注射到盆底肌肉中，可以放鬆肌肉痙攣，並可能改變參與疼痛訊號傳遞的化學物質。她說，雖然完整的研究要到 2020 年才能完成，但她的團隊釋出了一項概念驗證研究，結果很有希望：13 名患者中有 11 名報告說，注射後兩個月內疼痛輕微或不存在；對於 7 名患者，緩解持續了 5 到 11 個月。

風險很高。慢性疼痛會導致失眠、焦慮、抑鬱、易怒和腦霧。幾項神經影像學研究發現慢性疼痛患者的灰質發生改變，包括海馬體（這可能解釋記憶障礙）和前額葉皮層（這可能是疼痛調節和認知功能缺陷的根本原因）的體積損失。一項針對慢性盆腔疼痛的子宮內膜異位症患者的小型研究發現，丘腦、腦島和其他與疼痛調節相關的區域萎縮。西北大學的研究人員跟蹤慢性背痛患者，將灰質體積的損失——每年 1.3 立方厘米——與 10 到 20 年正常衰老的影響進行了比較。

生育能力之殤

當患有子宮內膜異位症的女性談論她們的恐懼時，不孕症排在首位。約有一半的不孕症女性患有子宮內膜異位症。對於那些努力懷孕的人來說，大自然開了一個殘酷的玩笑，據說子宮內膜異位症的疼痛感覺像分娩的疼痛。輸卵管阻塞可能會阻止卵子從卵巢到子宮的通道，卵巢周圍的疤痕或手術引起的炎症可能會損害卵泡的質量和數量。盆腔器官周圍腹膜液中的促炎細胞因子和其他因素會降低精子在輸卵管中的活力，並損害卵子和胚胎。激素方面也可能出現問題。受孕是一場激素和免疫學的交響曲；在子宮內膜異位症中，指揮家已經離開了房間。通常在排卵後，子宮壁中雌激素受體的濃度會降低，為植入做準備。孕酮會升高，提示子宮內膜做好接受和滋養受精卵的準備。這種激素可以鎮靜子宮並防止宮縮。（孕酮的詞根是“助孕”。）但在子宮內膜異位症中，子宮內膜對孕酮具有抵抗力，而競爭激素雌二醇仍然占主導地位，以及其他使環境不利於胚泡的因素。即使發生植入，孕酮抵抗也可能導致更高的流產和早產風險。

更復雜的是，有線索表明子宮內膜有一個微生物群，這種微生物群在子宮內膜異位症中也會變得紊亂。最近的研究表明，乳桿菌在大多數女性的子宮中占主導地位，並在植入和支援生長中的胚胎方面發揮作用。這個觀點仍然是推測性的，但子宮內膜異位症引起的慢性炎症可能會殺死乳桿菌，從而在子宮中造成微生物失衡，從而使炎症和潛在的不孕症持續存在。2016 年在《美國婦產科雜誌》上發表的一項初步調查發現，當非乳桿菌微生物占主導地位時（就像在子宮內膜異位症中那樣），植入率僅為正常率的三分之一，流產次數急劇上升。雖然這種聯絡的原因尚不清楚，但諸如此類的研究激發了人們對子宮內膜微生物群在子宮內膜異位症中的作用的研究，一些醫生可能會考慮在生育治療前進行子宮內膜培養檢測。

也有成功的故事。大約 43% 到 55% 的子宮內膜異位症患者能夠透過一個週期的體外受精 (IVF) 受孕，具體取決於她們的疾病階段，並且透過 IVF 懷孕的子宮內膜異位症女性的活產率與未患該疾病的女性相似。在懷孕的激素環境中，症狀通常會消退。母乳餵養也與子宮內膜異位症的風險降低有關。這項 2017 年的發現來自超過 70,000 名女性的資料集，結果顯示，與母乳餵養少於一個月的女性相比，每進行三個月的純母乳餵養，女性患子宮內膜異位症的風險就會降低 14%。與母乳餵養少於一個月的女性相比，每進行三個月的純母乳餵養，女性患子宮內膜異位症的風險就會降低 14%。與母乳餵養少於一個月的女性相比，每進行三個月的純母乳餵養，女性患子宮內膜異位症的風險就會降低 14%。關於與哺乳相關的激素和免疫因素是否可以緩解已患有子宮內膜異位症的女性的症狀，這仍然是一個懸而未決的問題。

更好的工具和治療方法

當科學家談論子宮內膜異位症時，他們總是會提到七年之癢：從疼痛發作到確診的平均間隔，到那時可能已經造成了很多損害。目前，診斷需要手術（腹腔鏡檢查），但如果可以透過簡單的血液、唾液或尿液測試來識別該疾病，則可以更早地發現該疾病。挑戰在於找到要尋找的正確訊號。

近年來，幾家實驗室將注意力集中在 microRNA (miRNA) 上：miRNA 是調節基因表達並由組織脫落的短的非編碼 RNA 序列。2016 年，泰勒的研究小組鑑定出三種 miRNA，與對照組相比，這三種 miRNA 在子宮內膜異位症患者中更為普遍。泰勒的公司 DotLab 將使用這些 miRNA 作為第一個子宮內膜異位症診斷唾液測試的基礎，泰勒說該測試的準確率遠高於 90%。該實驗室最近獲得了一輪新的資金，並且該測試已獲得處方，有望在不久的將來推出。泰勒說，如果它成功了，女性可能會更早地接受治療，醫生也可能會用它來辨別他們開出的藥物是否有效。畢竟，診斷，無論早晚，都不能確保緩解。有些藥物一開始有效，然後就失效了。另一些藥物會引發更年期樣症狀。

西北大學婦產科教授朱莉·金設想，未來，新確診的患者可能會從皮膚活檢開始接受治療。從女性大腿或下髖部的微小皮膚穿刺中採集的細胞將被改造為在發育時間上倒退，成為誘導多能幹 (iPS) 細胞，這種細胞可以生長成體內的任何細胞：子宮內膜細胞、肝細胞、腎細胞等等。每種細胞型別都將用於在代表她身體的平板電腦大小的電路板上播種“微型器官”——換句話說，就是她的醫療化身。

幾個晶片上的器官化身已經問世。金作為共同研究員建造的化身位於西北大學的伍德拉夫實驗室：EVATAR（“夏娃”和“化身”的混合體）。它是一個微型女性生殖系統，配備微型卵巢、輸卵管、子宮、宮頸和肝臟。與其他患者化身平臺一樣，EVATAR 的“器官”被安置在位於連線到計算機的板上的硬幣大小的容器中。人工血液流經聯結器官的微小通道，輸送激素、營養物質以及生長因子和免疫因子。EVATAR 有月經週期，但不會出血。

擁有 EVATAR 的患者會知道哪些藥物最有可能幫助她；畢竟，平臺上的每個微型器官都包含她特定的基因藍圖。“假設我們正在測試一種旨在減少子宮內膜病灶的藥物，”金提議，她描述了她預計用 EVATAR 進行的那種研究。她的實驗室會將系統暴露於實驗性治療中。在月經週期中，科學家將收集和分析來自每個器官的資料，以在細胞水平上檢視該藥物對該患者的病灶是否安全有效。這種實驗也避免了許多藥物和療法在男性和動物身上進行測試，然後沒有轉化為女性的問題，併為定製醫學打開了大門。

金的實驗室已經透過 EVATAR 展示了概念驗證，但金說，開發子宮內膜異位症平臺和測試藥物可能需要長達五年的時間。平臺何時可以測試個體患者可能需要更長的時間；時間表取決於將研究工具推向臨床的許多因素。她說，只有“在資源可用且子宮內膜異位症研究受到重視的情況下”，該專案才能奏效。

格里菲斯認為，對個體患者化身進行定製藥物測試的成本過高，但晶片上的器官在弄清子宮內膜異位症方面仍然可以發揮作用。格里菲斯希望不是為每位患者使用晶片上的器官平臺，而是通過幾種分子標記對患有子宮內膜異位症的女性進行分類，類似於乳腺癌的做法，然後開發針對每種型別的藥物。“所有患者都是不同的，”她說，“但我們認為可能存在具有共同特徵的患者群體。”

格里菲斯解釋說，找到這些群體的第一步是構建計算機疾病模型和一些假設的分類方案。接下來，她將從多家診所招募數百名患者，並在他們身上測試這些模型。格里菲斯預測，將會出現三到五個具有不同型別功能障礙的群體，每個群體都有獨特的分子特徵。

格里菲斯的晶片上的器官平臺（稱為 PhysioMimetics）可以在積體電路上連線多達 10 個微型器官系統，包括格里菲斯實驗室的前博士生克里斯蒂·庫克設計的微型子宮內膜。晶片子宮內膜由聚合物“水凝膠”支架組成，該支架支撐著幾層子宮內膜組織細胞型別。研究人員可以將各種激素和炎症線索應用於組織，以觀察會發生什麼。

一旦格里菲斯確定了她的疾病型別組——每個組都有自己獨特的分子標記——她計劃使用晶片上的器官平臺並與製藥商合作，測試針對每個組中特定疾病途徑的藥物。如果該藥物在化身上看起來安全有效，她將在真人患者身上嘗試。

然而，儘管晶片上的器官和其他工具前景廣闊，但醫學界在有效對抗子宮內膜異位症方面還有很長的路要走。用於該疾病研究的資金仍然與該疾病的社會成本不成比例：根據世界子宮內膜異位症研究基金會 2012 年的一項研究，美國每年的社會成本為 620 億美元，其中包括工作效率損失和直接醫療保健成本。美國國立衛生研究院的一份報告顯示，2018 年將花費近 10 億美元用於糖尿病研究，而用於子宮內膜異位症的研究僅為 700 萬美元，而子宮內膜異位症影響的女性比例與糖尿病大致相同。“如果你在 PubMed 上搜索，”生物醫學研究的線上檔案館格里菲斯說，“你會發現超過 20,000 篇關於勃起功能障礙的論文，但只有大約 2,000 篇關於子宮腺肌症的論文，據估計子宮腺肌症與子宮內膜異位症一樣常見。誰會因為前者而耽誤工作呢？”

格里菲斯說，幸運的是，人才被吸引到這個領域，因為這項研究“在科學上很吸引人”——而且恰好對社會至關重要。畢竟，目前還沒有治癒方法：最接近的方法是透過手術消除疾病，艾瑪會補充說，“以及主觀上消除疼痛。”當慢性疼痛消失時，心靈就會痊癒。灰質可以而且確實會再生。但就像葛藤一樣，子宮內膜異位症很難被征服——擊退它需要研究人員和醫生的共同努力，以及社會最終準備認真對待這種疾病的真正財政承諾。

*編者注（2018 年 6 月 26 日）：印刷版中的這句話在線上釋出後進行了編輯，以糾正報告的 40 小時工作周的百分比錯誤。