研究阿爾茨海默病的科學家們大多忽略了癲癇的作用，但這種情況正在開始改變，新的研究表明，癲癇可能為疾病的進展提供見解，併為治療鋪平道路。
一些人在疾病的晚期出現抽搐性癲癇發作，這對於神經科醫生來說並不奇怪。事實上，一個多世紀前第二位被診斷出患有阿爾茨海默病的患者就曾遭受過癲癇發作。但由於腦損傷會導致癲癇，長期以來，人們認為癲癇只是大腦退化的又一種表現。
現在，越來越多的證據表明，這種異常的電活動更為常見，並且出現得更早——甚至可能早於明顯的記憶喪失跡象。這提高了癲癇可能與疾病的進展密切相關的可能性。
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本週在洛杉磯舉行的阿爾茨海默病協會國際會議上分享了為這一假設提供佐證的新研究。一項研究調查了55名年齡在50至69歲之間的患者，他們因首次已知癲癇發作而被送往以色列一家醫療中心。其中四分之一的人後來患上了痴呆症——平均確診時間為八年半。另一項針對近30萬名55歲以上美國退伍軍人的研究發現，癲癇發作與一到九年後患痴呆症的風險增加一倍有關。
眾所周知，阿爾茨海默病的病因很難梳理清楚，這種疾病複雜、進展緩慢，並且可能有許多不同的誘因。發現癲癇和痴呆症之間的關聯絕不是因果關係的證明，但新的研究排除了已知患有癲癇和阿爾茨海默病風險因素的人，如腦血管疾病和創傷性腦損傷。
“我們必須設計一項非常保守的研究，將這些參與者排除在外，”加利福尼亞大學舊金山分校的神經科醫生奧菲爾·克雷特說道，他是這兩項研究的研究員，“因為我們想分離出癲癇可能產生的影響。”
約翰霍普金斯大學的心理學和神經科學教授米凱拉·加拉格爾表示，研究人員使用了“良好的標準來定義獨立於可能導致[癲癇活動]的事物的非誘發性癲癇發作”，並指出大型樣本量和長期跟蹤每位退伍軍人健康軌跡的時間段是該研究的兩個優勢。她指出的一個弱點是，研究中使用的退伍軍人事務部健康資料不允許研究人員區分阿爾茨海默病或其他型別的痴呆症。退伍軍人研究和較小的研究都尚未在同行評審期刊上發表。
在會議的海報會議上展示的兩項額外研究發現，患有阿爾茨海默病的人比正常對照組的人癲癇發作次數更多。然而，其中一項研究（也未發表）尋找了在診斷出阿爾茨海默病之前的癲癇證據，但未能發現這種關聯。該研究的主要研究人員，德國神經退行性疾病中心和慕尼黑大學的神經科醫生喬納森·沃格林仍然稱克雷特的研究“非常非常有趣”，並表示該結果可能與之前的研究結果一致，這些研究表明，在一些阿爾茨海默病患者中，癲癇可能在痴呆症發作之前發生。
自2000年代初以來，格拉德斯通神經疾病研究所所長兼加州大學舊金山分校教授倫納特·穆克一直在動物模型和人身上研究癲癇與阿爾茨海默病之間的關係。他在一次採訪中指出，研究結果可能不同的一個原因是，某些型別的癲癇很容易被忽略。“當我們觀察那些既患有癲癇又患有阿爾茨海默病的來到加州大學舊金山分校的患者時，很明顯，他們所患的癲癇大多是非抽搐性的，”穆克說。
患有所謂的部分性癲癇發作的患者可能會停止並凝視，或體驗到諸如似曾相識的心理現象。在過夜測試期間可以透過腦電圖檢測到的癲癇發作通常在可能短至20分鐘的標準白天測試中被錯過。
在2016年的一篇論文中，未參與本週提出的研究的穆克報告說，他研究的超過40%的阿爾茨海默病患者有癲癇活動。穆克說，他和他的同事在早期的一項研究中還發現，“癲癇發作的開始不是在後期，而可能在認知能力下降變得明顯之前不久發生。”
使用小鼠模型的研究支援了這樣一種假設，即癲癇發作或其他癲癇事件有時可能是阿爾茨海默病的早期特徵。科學家們在小鼠大腦中記錄了這種異常的電活動，然後它們才會開始積累澱粉樣斑塊或tau纏結，這都是阿爾茨海默病的標誌。許多此類事件沒有外在表現，這再次表明，癲癇活動的流行程度可能被忽視，因此被低估了。
癲癇是大腦功能失衡的一個極端例子。通常，一類被稱為抑制性神經元的細胞（直到最近才受到關注）的作用很像夜總會的保鏢。它們的工作是管理大腦訊號的時間和流動，並控制興奮性神經元。隨著年齡的增長，抑制性神經元似乎變得不那麼有效，導致慢性過度活躍。在齧齒動物和患有輕度認知障礙的老年人的海馬體（對記憶至關重要的大腦區域）中都檢測到了低水平的過度活躍。
研究人員曾經認為，過度活躍是一種補償機制，是為了彌補無法跟上認知需求的大腦。現在，許多人認為事實正好相反——過度活躍是病理性的，會干擾記憶——而這種失衡是阿爾茨海默病的一個核心特徵。
“我認為人們已經認識到，不僅僅是癲癇發作才是大腦中的真正異常，”加拉格爾說，“而是在最早階段就存在更大的興奮性。”
加拉格爾一直在臨床試驗中檢驗這一理論。一項於2017年完成的簡短的2期試驗使用了一種名為左乙拉西坦的常用抗癲癇藥物，並測量了測試物件海馬體活動減少的情況，以及他們在記憶測試中的表現有所提高的情況。
加拉格爾成立了一家公司AgeneBio，該公司目前正在招募830名受試者進行3期臨床試驗，該試驗使用了一種特殊配方的低劑量藥物。患有先於阿爾茨海默病的輕度認知障礙的患者將服用該藥物一年半，以“降低神經活動”，加拉格爾說，並觀察疾病進展是否會減慢。威斯康星醫學院、明尼蘇達大學、舊金山大學和牛津大學醫院也正在進行三項使用類似策略的較小的2期試驗。
穆克和加拉格爾以及許多其他神經科學家一樣，認為過度活躍現象“非常適合發現額外的治療切入點，這些切入點不僅可能在症狀上有益，而且有可能改變疾病程序。”他指出，大腦節律對大腦中的免疫系統功能有很大影響，而大腦中的免疫系統功能越來越多地與阿爾茨海默病的發病機制有關。
目前，問題仍然是癲癇發作或低水平的過度活躍是阿爾茨海默病的結果、加速器、早期預警訊號、風險因素、誘因還是某種複雜的組合。為了弄清楚這一點，研究人員指出，需要更多使用敏感生物標誌物來診斷癲癇和阿爾茨海默病、大量的受試者和對照組以及長期隨訪時間的試驗。
至少，瞭解老年人新發的癲癇發作是否是該疾病的預兆將是有價值的。加州大學舊金山分校全球大腦健康研究所的研究員克雷特指出，儘管目前還沒有針對阿爾茨海默病的有效藥物療法，但一些生活方式的改變，如鍛鍊或管理已知的痴呆症風險因素，可能有助於延緩疾病的發作。
因此，“如果我們確實確定這是一個早期跡象，我非常有興趣評估的一件事，”克雷特說，“就是這個階段的干預是否成功。”