在約翰·科林奇研究神經學的 25 年裡，他見過了數百個人類大腦。但 2015 年 1 月他在顯微鏡下觀察到的大腦與他之前見過的任何大腦都不同。
他和他的病理學家團隊正在檢查四名曾經接受過來自人類屍體的生長激素注射的人的屍檢大腦。結果表明，一些製劑被一種錯誤摺疊的蛋白質——朊病毒——汙染，這種朊病毒會導致一種罕見且致命的疾病，稱為克雅氏病 (CJD)，所有四人都因此在四五十歲時去世。但對於科林奇來說，這些大腦看起來非同尋常的原因不是朊病毒疾病造成的損害；而是它們以另一種方式留下了傷疤。“非常清楚的是，那裡存在著超出你預期之外的東西，”他說。這些大腦上佈滿了阿爾茨海默病患者典型的白色斑塊。換句話說，它們看起來像是患有老年痴呆症的年輕人。
對於科林奇來說，這得出了一個令人擔憂的結論：這些斑塊可能是與朊病毒一起，透過生長激素注射傳播的——這是阿爾茨海默病可能在人與人之間傳播的首個證據。如果這是真的，可能會產生深遠的影響：在其他將一個人的體液或組織引入另一個人的醫療程式中，例如輸血、器官移植和其他常見的醫療程式，可能傳播與阿爾茨海默病相關的澱粉樣蛋白 β 蛋白“種子”。
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科林奇感到有責任迅速告知公眾。他也是這麼做的，在《自然》雜誌上發表了這項研究，並在全球範圍內成為頭條新聞。“你會<0xC2><0xA0>感染阿爾茨海默病嗎？”英國《每日郵報》問道，並稱之為“可能具有爆炸性的新研究”。科林奇一直小心翼翼地緩和警報。“我們的研究並不意味著阿爾茨海默病實際上具有傳染性，”他強調說。護理人員不會在工作中感染，家人也不會，無論多麼親近。“但這引發了人們的擔憂，即某些醫療程式可能會在無意中傳播澱粉樣蛋白 β 蛋白種子。”
從那時起，頭條新聞逐漸消失，但學術工作和討論卻蓬勃發展。澱粉樣蛋白 β 蛋白種子真的可以傳播嗎？如果可以，它們是無害的還是會導致疾病？其他涉及錯誤摺疊蛋白質的相關疾病的種子是否也可能以類似的方式傳播？在過去十年左右的時間裡，越來越多的證據支援一種有爭議的理論，即統稱為澱粉樣蛋白的流氓蛋白質，與從阿爾茨海默病到帕金森病和亨廷頓病等多種神經退行性疾病相關，可能與朊病毒具有一些共同的特性，包括它們的傳播性。科林奇的資料支援了這一理論。
儘管這些問題很緊迫，但找到答案可能需要數年時間。科林奇及其同事的論文引發了全球範圍內對屍檢大腦中類似澱粉樣蛋白病理學的尋找，並且今年 1 月發表的一項小型研究揭示了一些相關的病例。研究人員還在試圖 выяснить 假定的澱粉樣蛋白種子是什麼樣的，以及是否存在特別有害的不同“毒株”的澱粉樣蛋白。
一些研究人員表示，現在感到驚慌還為時過早。他們指出，科林奇研究中的患者數量很少，沒有人死前表現出阿爾茨海默病的症狀，而且似乎還需要另一種名為 tau 蛋白的有毒蛋白質才能引起這種疾病。“我們必須記住，沒有確鑿的證據表明澱粉樣蛋白種子可以傳播實際疾病，或者澱粉樣蛋白以類似朊病毒的方式在大腦中傳播，”德國波恩神經退行性疾病中心科學主任皮耶路易吉·尼科特拉說。“可能還有其他生物學解釋。”
目前，幾乎沒有確鑿的答案，但有很多擔憂。懷疑論者擔心，他們可能有一天會發現自己需要在嚴格的生物安全法規下工作，以處理他們認為相對無害的蛋白質。其他人則認為，危險可能被低估了，科學家有責任儘快調查此事。“在我看來，在證明所有澱粉樣蛋白安全之前，都應將其視為危險品，”瑞士蘇黎世大學醫院的朊病毒和澱粉樣蛋白研究員阿德里亞諾·阿古齊說。
危險的摺疊
幾十年前，蛋白質沒有遺傳物質或任何其他明顯的自我複製方式，竟然會引起傳染病，這幾乎是不可思議的。但這種情況在 1982 年發生了改變，當時現任加州大學舊金山分校的斯坦利·普魯西納提出了引起疾病的朊病毒的證據，並從“蛋白質”和“傳染性”這兩個詞中創造了“朊病毒”一詞。普魯西納表明，朊病毒蛋白 (PrP) 以正常的細胞形式和錯誤摺疊的傳染性形式存在。錯誤摺疊的形式會導致正常蛋白質也錯誤摺疊，從而產生級聯反應，最終壓垮並殺死細胞。它導致動物大腦變成海綿狀，例如羊瘙癢病和牛海綿狀腦病（BSE 或“瘋牛病”），以及人類朊病毒疾病，例如克雅氏病。
普魯西納和其他人還研究了朊病毒如何傳播。他們表明，將含有傳染性朊病毒的大腦提取物注射到健康動物體內會引發疾病。這些朊病毒可能非常具有侵略性，以至於在某些情況下，僅僅食用受感染的大腦就足以傳播疾病。例如，現在認為，20 世紀 90 年代在英國發生的許多變異型克雅氏病 (vCJD) 病例是由於人們食用了感染了 BSE 的牛的肉而引起的。
從那時起，科學家們逐漸認識到，許多與神經退行性疾病相關的蛋白質——包括阿爾茨海默病中的澱粉樣蛋白 β 和 tau 蛋白，以及帕金森病中的 α-突觸核蛋白——都會發生災難性的錯誤摺疊。結構生物學家將整個錯誤摺疊蛋白質家族（包括 PrP）稱為澱粉樣蛋白。澱粉樣蛋白 β 蛋白聚整合白色斑塊，tau 蛋白形成稱為纏結的絲帶，α-突觸核蛋白形成稱為包涵體的纖維狀沉積物。
十年前，這些相似之處促使德國蒂賓根大學的神經科學家馬蒂亞斯·朱克測試了將含有錯誤摺疊的澱粉樣蛋白 β 蛋白的大腦提取物注射到小鼠體內是否會引發動物大腦中澱粉樣蛋白的異常積聚。他發現可以，而且如果他將澱粉樣蛋白注射到肌肉中，也會起作用。“我們沒有理由不相信，如果澱粉樣蛋白種子進入人腦，它們也會以同樣的方式引起澱粉樣蛋白病理，”朱克說。
當時這並沒有引起警覺，因為尚不清楚阿爾茨海默病患者大腦中的澱粉樣蛋白種子是如何轉移到另一個人的體內併到達他們的大腦的。為了調查這一點，需要一組接受過來自另一個人的物質注射的人，並且有機會非常詳細地檢查他們的大腦，最好是在他們還相對年輕且尚未自發出現阿爾茨海默病早期跡象時進行。
克雅氏病大腦正好提供了這樣的機會。在 1958 年至 1985 年期間，全球約有 30,000 人接受了來自屍體腎上腺的生長激素注射，以治療生長問題。一些製劑被引起克雅氏病的朊病毒汙染。與所有朊病毒疾病一樣，克雅氏病具有非常長的潛伏期，但一旦發作，它就會在大腦中肆虐，摧毀所有組織，並通常在 40 多歲以後殺死患者。根據 2012 年的統計資料，全球已有 226 人因朊病毒汙染的生長激素製劑而死於克雅氏病。
科林奇最初並沒有打算尋找與阿爾茨海默病的聯絡——這是在倫敦國家朊病毒診所的日常工作中出現的，他擔任該診所的負責人，英國約 70% 的死於朊病毒相關疾病的人現在都在該診所進行屍檢。該診所常規檢查這些大腦中所有澱粉樣蛋白的跡象，以區分朊病毒疾病與其他疾病。正是由於這項常規工作，才出現了一系列不尋常的病例，這些人顯然死於克雅氏病，但在他們的灰質和腦血管中也存在明顯的澱粉樣蛋白病理跡象。
科林奇一看到這些大腦，就知道自己可能會陷入風波之中。為了在警告可能存在的公共衛生風險與引起不必要的恐慌之間取得平衡，他起草了一份措辭謹慎的新聞稿，將從國家朊病毒中心釋出，併為過去接受過生長激素治療的人設立了熱線。但沒有發生恐慌：他說，除了少數一兩個誇張的頭條新聞外，新聞報道都相當剋制。只有大約十個人撥打了熱線電話。
然而，對於科學家來說，這篇論文是一個危險訊號。“論文一發表，我們就意識到了健康影響，並開始收集患者的切片和石蠟塊，”俄亥俄州克利夫蘭凱斯西儲大學國家朊病毒疾病病理監測中心主任吉里·薩法爾說。像其他國家因醫療程式相關的克雅氏病而死亡的患者的病理學家一樣，他趕緊檢查了該中心的屍檢大腦檔案，看看其中是否有任何大腦包含不祥的澱粉樣蛋白沉積物。
答案尚未揭曉。薩法爾說，事實證明，在美國追蹤大腦樣本並不容易，但他正在與國家衛生研究院和佐治亞州亞特蘭大的疾病控制與預防中心 (CDC) 合作進行這項工作。法國巴黎 Pitié-Salpêtrière 醫院的查爾斯·迪克爾茨現在已經檢查了大約 24 名患者的大腦組織，並可能在今年晚些時候報告結果。
另外 228 例克雅氏病是由移植朊病毒汙染的硬腦膜引起的，硬腦膜是覆蓋大腦和脊髓的膜，從世界各地的屍體中製備而來。在 20 世紀 90 年代末之前，硬腦膜製劑經常在腦外科手術中用作修復補片。在 1 月份發表的研究中，蘇黎世大學醫院國家朊病毒疾病參考中心的赫伯特·佈德卡及其同事檢查了來自瑞士和奧地利的七名此類患者的大腦，發現五名患者的灰質和血管中有澱粉樣蛋白沉積物。在日本，金澤大學的痴呆症研究員山田正仁正在檢查大量此類屍檢標本，他說，他迄今為止檢查的 16 個大腦顯示出腦血管中異常高水平的澱粉樣蛋白沉積跡象。
然而，此類案例研究永遠只能提供澱粉樣蛋白 β 蛋白種子在治療過程中轉移的間接證據。它們無法完全排除治療本身——或患者的原始醫療狀況——導致澱粉樣蛋白病理的可能性。更有說服力的證據將來自檢查原始生長激素和硬腦膜製劑是否含有傳染性澱粉樣蛋白種子，方法是將它們注射到動物體內，看看是否會引發疾病。然而，大多數這些製劑早已消失。科林奇可以獲得英國衛生部儲存的一些原始生長激素樣本，他計劃分析它們是否存在澱粉樣蛋白種子，然後將它們注射到小鼠體內。他說，這項工作需要幾年時間才能完成。
懷疑的種子
另一個障礙是：沒有人確切知道澱粉樣蛋白種子的大小和形狀。朱克正在一種不尋常的人類大腦組織來源中尋找它們，這種來源與克雅氏病無關。波恩的一個團隊收集了過去 25 年中接受過手術切除導致癲癇發作的組織 的 700 多名癲癇患者的冷凍樣本。“這是目前可獲得的最新鮮的人類大腦組織來源，”朱克說，他計劃在顯微鏡下仔細檢查它，尋找任何可能類似於澱粉樣蛋白 β 蛋白的小團塊或種子的東西。該團隊還掌握了患者在手術前和手術後定期的時間間隔內的認知技能記錄，例如語言和記憶技能。這應該可以讓朱克的團隊將他們發現的任何澱粉樣蛋白 β 蛋白種子的存在與個別患者認知功能隨時間的變化聯絡起來。
科學家已經證明，tau 蛋白和 α-突觸核蛋白也可以在小鼠體內播種病理特徵。在 2012 年的兩項研究中，科學家將 α-突觸核蛋白原纖維注射到已經過基因改造以產生帕金森病某些特徵的小鼠的大腦中。這引發了帕金森病某些體徵和症狀的早期發作，並最終導致動物死亡。第三項研究表明，類似的注射到正常小鼠體內會導致帕金森病典型的某些神經退行性變，並且小鼠變得不那麼靈活。在人類中，α-突觸核蛋白不一定會像小鼠模型那樣具有侵略性——神經退行性疾病的小鼠模型並不能非常密切地模擬人類疾病——但科學家們正在認真對待這種可能性。
如果傳播性假說被證明是真的，那麼其影響可能是嚴重的。澱粉樣蛋白像膠水一樣粘附在金屬手術器械上，正常的消毒無法去除它們，因此澱粉樣蛋白種子可能會在手術過程中轉移。這些種子可能會在體內停留數年或數十年，然後擴散成斑塊，並可能促使誘發阿爾茨海默病所需的其他病理變化。腦血管中存在澱粉樣蛋白斑塊可能會以另一種方式造成危險，因為它們會增加血管壁破裂的風險，從而導致小中風。
但是，如果常見的醫療程式真的增加了神經退行性疾病的風險，那麼難道不應該已經檢測到了嗎？倫敦帝國學院的流行病學家羅伊·安德森說，不一定。“尚未進行適當的流行病學研究，”他說。它們需要非常龐大且經過仔細整理的阿爾茨海默病患者資料庫，其中包括關於症狀發展和屍檢資料的資訊。他和他的團隊現在正在研究現有的少量可靠資料庫，以梳理出可能將醫療程式與阿爾茨海默病進展聯絡起來的訊號。他說，目前可用的患者數量可能太少，無法得出結論，但隨著資料庫的增長，可能會出現更明確的答案。
面對如此多的不確定性，一些研究人員和公共衛生機構採取了觀望態度。“我們正處於這個故事的開端，”尼科特拉說，“如果現在要傳達一個資訊，那就是我們需要做更多的工作，看看這是否是一種相關的機制。”美國疾病控制與預防中心和瑞典索爾納的歐洲疾病預防控制中心表示，他們正在謹慎關注這個問題。
如果進一步的研究確實證實常見的神經退行性疾病具有傳播性，那又會怎麼樣呢？當務之急是為醫療和手術器械制定嚴格的消毒程式，以摧毀澱粉樣蛋白，就像極高溫度和刺激性化學物質摧毀朊病毒的方式一樣。阿古齊說，資助機構現在應該向研究人員發出呼籲，以開發廉價且簡單的消毒方法。“這不是非常吸引人的科學，但卻是迫切需要的，”他說。他還擔心研究人員使用澱粉樣蛋白——尤其是 α-突觸核蛋白的安全性。“我做噩夢，夢見我實驗室裡的某人可能會感染帕金森病，”他說。“在情況不明朗的情況下，我們的首要職責是保護實驗室工作人員。”
毒株追尋者
朊病毒和其他澱粉樣蛋白之間的相似之處正在開啟其他研究途徑。朊病毒可以以不同的毒株形式存在——蛋白質具有相同的氨基酸序列，但以不同的方式錯誤摺疊，並具有不同的生物學行為，就像不同毒株的病原病毒可能是具有侵略性或弱毒性一樣。20 世紀 90 年代英國 vCJD 的爆發被追溯到受 BSE 汙染的肉類，因為朊病毒毒株在兩者中是相同的。
在過去的幾年裡，動物研究表明，存在不同毒株的澱粉樣蛋白 β 蛋白和 α-突觸核蛋白。2013 年的一篇具有里程碑意義的論文報道稱，具有不同 3D 結構的澱粉樣蛋白 β 蛋白毒株與兩名阿爾茨海默病患者的不同疾病進展有關。羅伯特·泰科是位於馬里蘭州貝塞斯達國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所的結構生物學家，他領導了這項工作，現在正在研究來自此類患者的更多大腦樣本。
巴黎-薩克雷神經科學研究所的生物物理學家羅納德·梅爾基致力於 α-突觸核蛋白毒株的研究，他說，瞭解病理性澱粉樣蛋白種子的結構應該有助於設計與它們結合並阻止它們造成損害的小分子。他的實驗室正在設計靶向種子的微肽，並模擬“分子伴侶”分子的區域，這些分子通常與蛋白質結合並幫助它們正確摺疊。梅爾基的微肽模擬了這些結合區域，粘附在澱粉樣蛋白上以阻止它們進一步聚集。
在研究界，對科林奇論文的許多激動反應歸結為語義問題。一些科學家不喜歡將“朊病毒”一詞與常見的神經退行性疾病相關的澱粉樣蛋白聯絡起來，也不喜歡將它們的任何特性描述為“類似朊病毒”——因為它帶有傳染性、致命疾病的含義。“公眾對‘朊病毒’這個詞有這種看法，”馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的阿爾茨海默病研究員布拉德·海曼說，這很重要，即使他們的想法是錯誤的。“我的一位病人告訴我，自從她的丈夫在媒體上讀到這個案例後，就不再擁抱她了——這讓我感到難過，”他說。
然而，其他人則認為，將朊病毒和其他澱粉樣蛋白視為蛋白質錯誤摺疊和行為不端的單一疾病譜的一部分是有幫助的。這意味著，研究朊病毒疾病和神經退行性疾病的研究人員，直到最近還認為他們的學科是獨立的，現在發現自己正在解決共同的問題。
這兩個領域都對過早發出警報持謹慎態度，即使他們想知道未來會怎樣。朱克半開玩笑地說，他可以想象未來人們會每十年左右去一次醫院，用抗體清除大腦中的澱粉樣蛋白種子。“然後你就可以再健康十年了。”
本文經許可轉載，並於2016 年 3 月 16 日首次發表。