有一天，拉爾夫·M·斯坦曼透過顯微鏡觀察培養皿中的細胞時，發現了一些前所未見的東西。那是 1970 年代初期，他當時是曼哈頓上東區洛克菲勒大學的研究員。那時，科學家們仍在拼湊免疫系統的基本組成部分。他們已經弄清楚，有 B 細胞（一種有助於識別外來入侵者的白細胞）和 T 細胞（另一種攻擊這些入侵者的白細胞）。然而，讓他們困惑的是，究竟是什麼觸發了這些 T 細胞和 B 細胞開始工作。斯坦曼瞥見了他認為可能是缺失的部分：奇怪的、長著細長手臂的細胞，與他以前見過的任何細胞都不同。
事實證明，他的直覺是正確的。斯坦曼將這些細胞命名為樹突狀細胞，現在人們認為它們在檢測體內入侵者並啟動針對它們的免疫反應方面發揮著至關重要的作用。它們用手臂抓住入侵者，吞噬它們，並將它們帶回其他型別的免疫細胞——實際上是“教導”它們攻擊什麼。這是一項里程碑式的發現，它以前所未有的詳細程度解釋了疫苗的工作原理，並將斯坦曼推向了其行業的頂端。
從很多方面來看，斯坦曼的故事都很典型：傑出的科學家做出重大發現，激勵了新一代研究人員。的確，他的洞察力因其對科學和對他個人的影響而引人注目。
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多年來，斯坦曼開始相信，樹突狀細胞是應對一些最令人厭惡的疾病（從癌症到艾滋病）的關鍵武器。當斯坦曼的故事出現不尋常的轉折時，他和他的全球同事網路似乎即將證明他是正確的。
2007 年，他被診斷出患有胰腺癌，這是一種無情的疾病，一年內會奪走五分之四患者的生命。最終，他職業生涯初期發現的細胞，以及他一路結交的朋友，不僅幫助他對抗癌症，而且還延長了他的生命，讓他有足夠的時間獲得諾貝爾獎。他在去年九月去世，就在他的手機閃爍的燈光提醒他的家人他獲獎的前三天。
有準備的頭腦
斯坦曼在進入麥吉爾大學學習之前，並沒有接觸過嚴肅的生物學。不過，他一接觸就著迷了，正是他對微小的免疫細胞世界的迷戀，將他帶到了洛克菲勒大學 Zanvil A. Cohn 的實驗室。在辦公室裡，斯坦曼後來會展示 19 世紀著名微生物學家和疫苗學家路易斯·巴斯德的名言：Le hazard ne favorise que les esprits préparés，這句話通常被翻譯為“機遇偏愛有準備的頭腦”。斯坦曼的長期同事和朋友莎拉·施萊辛格說：“拉爾夫做了非常充分的準備，所以他隨時準備做出發現。但即便如此，他還是直覺到這些細胞很重要，”她說。正是這種直覺和對觀察的信心，使他做出了開創性的發現，並最終贏得了同事的欽佩。
在他首次發現樹突狀細胞後，斯坦曼在接下來的二十年裡一直致力於說服科學界認識到它們的重要性，定義它們的工作方式以及研究人員如何與它們合作。“他奮力——真的沒有其他詞可以形容——說服人們相信它們是一個獨特的實體，”施萊辛格說，她於 1977 年來到斯坦曼的實驗室工作，當時她還在上高中。她說，即使在那時，同一實驗室的人們也不相信這些樹突狀細胞的存在，因為它們很難富整合更大的批次。當時，斯坦曼仍在實驗臺工作，施萊辛格回憶起和他一起坐在雙頭顯微鏡下，檢查細胞的情景。“他就是喜歡觀察它們，”她笑著回憶道。“他所做的所有小發現都充滿了喜悅。”
到 1980 年代，受過醫師培訓的斯坦曼開始尋找方法，將他對樹突狀細胞的發現更直接地應用於幫助人們。在接下來的幾十年裡，隨著這些細胞被更廣泛地接受，他的實驗室擴大了研究範圍，包括基於樹突狀細胞的艾滋病病毒和肺結核疫苗的研究，以及癌症治療的研究。對於諸如流感或天花等已經可以透過疫苗預防的疾病，那些在自然暴露後倖存下來的人可能會產生終身免疫力。艾滋病病毒、結核病和癌症提出了更大的挑戰，因為它們似乎更擅長克服免疫系統——甚至，就艾滋病病毒而言，還會劫持樹突狀細胞來做它的骯髒工作。“拉爾夫會說，‘我們必須比大自然更聰明，’”施萊辛格說。這意味著透過向樹突狀細胞提供更多關於病毒或腫瘤的靶向資訊來幫助它們，免疫系統需要針對這些病毒或腫瘤形成攻擊。
在 1990 年代，斯坦曼與當時在耶魯大學的馬達夫·多達帕卡爾和當時在紐約大學的尼娜·巴德瓦傑合作，建立了一種從血液中提取樹突狀細胞並用來自感染（如流感和破傷風）的抗原（指示性蛋白質片段）對它們進行預處理，然後將它們放回體內以產生更強免疫力的過程。這項技術成為前列腺癌疫苗 Provenge 的基礎，該疫苗於 2010 年獲得批准，並已證明可以延長晚期癌症患者的生命——即使只是幾個月。
最後的實驗
2007 年初，斯坦曼在科羅拉多州參加一個科學會議，他把這次旅行變成了一次家庭滑雪度假，當時他和他的雙胞胎女兒都患上了類似胃病的症狀。他的女兒們很快康復了，但他的病情卻持續不退。他回家後不久，就出現了黃疸。三月的第三週，他去做了 CT 掃描，放射科醫生在他的胰腺中發現了一個腫瘤。那時，它已經擴散到他的淋巴結。他知道自己的生存機會渺茫：大約 80% 的胰腺癌患者會在一年內死亡。
“當他第一次告訴我們時，他說，‘不要在谷歌上搜索這個——聽我說，’”他的女兒亞歷克西斯回憶道。她感覺好像有人打了她一拳。“她真的向家人表達，雖然這是一種非常嚴重的疾病，但他處境非常有利，”她說。與普通癌症患者不同，斯坦曼可以接觸到地球上許多頂級的免疫學家和腫瘤學家——也許更重要的是，可以接觸到他們最有希望的療法。
當施萊辛格聽到這個訊息時，她感到非常震驚。她迅速團結起來，站在她的導師一邊。她、斯坦曼和他們親密的洛克菲勒同事米歇爾·努森茨威格開始打電話，與全球各地的同事分享這個訊息。斯坦曼堅信，治癒任何腫瘤最可靠的方法是透過他自己的樹突狀細胞產生針對它的免疫力。他們只有有限的時間來證明他是正確的。
斯坦曼在確診後最早打的電話之一是打給他的長期合作者雅克·班切羅，他現在是達拉斯貝勒免疫學研究所的主任。班切羅隨後拿起電話給貝勒研究員安娜·卡羅琳娜·帕盧卡打電話，她自 1990 年代以來就認識斯坦曼。雖然她正在研發一種她認為可以幫助斯坦曼的實驗性疫苗，但她仍在努力應對試圖“區分朋友、病人和科學家”的個人挑戰。
施萊辛格則給查爾斯·尼科萊特打了電話，查爾斯·尼科萊特是多年的朋友和合作者，也是 Argos Therapeutics 的首席科學官，Argos Therapeutics 是一家位於北卡羅來納州達勒姆的 RNA 藥物公司，斯坦曼曾共同創立。尼科萊特從震驚中回過神來，在結束通話電話後的幾分鐘內就動員了自己的同事。
尼科萊特的團隊開發了一種樹突狀細胞疫苗，該疫苗正處於 II 期（中期）臨床試驗階段，用於治療晚期腎癌。Argos 的療法旨在透過將患者自身的樹突狀細胞暴露於來自腫瘤的遺傳物質，來調動患者自身的樹突狀細胞對抗癌症，從而誘導它們動員 T 細胞發起適當的攻擊。
斯坦曼原定於 2007 年 4 月的第一週切除部分胰腺——這是一種稱為惠普爾手術的手術，是針對他的預後更傳統的治療方法的一部分。尼科萊特需要部分腫瘤來製備他的疫苗，這讓他只有幾天時間讓美國食品和藥物管理局批准斯坦曼參加他的試驗，團隊及時獲得了許可。
在腫瘤細胞得到保障並且 Argos 療法正在醞釀（這個過程需要幾個月）的同時，斯坦曼開始了其他療法。手術後不久，他開始接受基於吉西他濱的標準化療，然後在夏末，他參加了 GVAX 的試驗，GVAX 是一種基於樹突狀細胞的疫苗，當時正在測試用於治療胰腺癌。該疫苗由約翰·霍普金斯大學的伊麗莎白·賈菲共同開發，並在丹娜-法伯/哈佛癌症中心進行管理，與前列腺癌疫苗 Provenge 一樣，該疫苗使用通用腫瘤抗原。在早期的 II 期試驗中，接受疫苗的胰腺癌患者的平均壽命比未接受疫苗的患者長四個月，有些人最終活了多年。因此，在接下來的兩個月裡，從夏末開始，施萊辛格幾乎每週都和他一起去波士頓。“我記得在像今天這樣的日子裡走在波士頓，”她說，她望著角落辦公室的窗外，看著晴朗、淺藍色的十月午後天空，“心想，‘他看不到下一個秋天了，’我當時非常難過。”
但秋天來了又走了，斯坦曼仍然保持著相對良好的健康狀況。2007 年 9 月，他獲得了被許多人認為是諾貝爾獎先兆的拉斯克基礎醫學研究獎，並接受了一系列影片採訪。在採訪中，他詳細闡述了樹突狀細胞在對抗癌症方面的潛力，並指出免疫攻擊具有高度定向性、高度特異性，並且與化療不同，它是無毒的。“我認為這為癌症治療提供了一種全新療法的潛力，”他說。“但我們需要研究和耐心來發現規律，發現原理。”
有時，斯坦曼表現出的耐心比他的同事希望的還要多。他最初主張為自己制定一個非常緩慢的治療方案，以便他的團隊可以在每次治療後監測他的免疫反應，然後再開始下一次治療。但施萊辛格和努森茨威格最終說服他，他們根本沒有時間。如果他去世了，實驗和資料收集就結束了。
到 2007 年 11 月，Argos 疫苗已經準備就緒，該疫苗是透過將從斯坦曼血液中提取的細胞與從他的腫瘤中提取的遺傳物質融合而製成的。斯坦曼剛剛完成化療，他根據單患者研究方案參加了 Argos 的腎細胞癌試驗。
2008 年初，斯坦曼繼續接受帕盧卡的疫苗治療，該疫苗當時正在為黑色素瘤開發。它包含了一系列腫瘤特異性肽（蛋白質片段），因此她懷疑可以透過使用來自他的腫瘤的肽代替來自黑色素瘤的抗原來重新用於靶向斯坦曼的癌症。
來自世界各地的其他實驗性治療方案紛至沓來。“所有能提供幫助的人都盡其所能，”帕盧卡說。斯坦曼數十年的合作工作團結了這個領域，現在這個科學家網路轉向幫助他們自己的一員。“人們認為科學是一個孤獨的過程。事實上，這是一個非常社會化的過程，”施萊辛格說。“我們工作的社會性質促進了這些巨大智力資源的湧現。”
除了標準治療外，斯坦曼最終還根據特殊患者條款，參加了四項正在進行的各種基於樹突狀細胞的癌症治療臨床試驗，其中大多數甚至沒有針對胰腺癌進行測試，以及其他幾種實驗性免疫療法和化療。施萊辛格是洛克菲勒機構審查委員會 (IRB) 的成員，她引導他的治療透過所有必要的 IRB 和 FDA 渠道，確保遵循標準協議。她還在可以在洛克菲勒施用疫苗時親自給斯坦曼注射疫苗。
斯坦曼像在實驗室裡進行其他實驗一樣，進行著他自己的宏大實驗——始終仔細收集資料，評估證據併發布指示。施萊辛格仍然保留著當時的電子郵件鏈，斯坦曼的訊息按照他的風格，全部以大寫字母回覆。他特別密切地關注自己的身體對治療的反應。2008 年，在他接受帕盧卡療法期間，她來紐約市拜訪。在施萊辛格給斯坦曼注射了疫苗劑量後，他們三人一起去吃了晚餐。吃完飯後，斯坦曼堅持要他們去帕盧卡的酒店，以便他可以向他們展示他腿上注射部位周圍形成的腫脹。“他對此非常熱情，”施萊辛格說。“他說，‘那些是 T 細胞’——表明他的身體對疫苗產生了免疫反應——‘太棒了！’”
區域性腫脹表明斯坦曼的身體正在對疫苗做出反應，儘管帕盧卡說，她不能確定是被調動的腫瘤特異性 T 細胞。正如她所指出的，所有疫苗都透過樹突狀細胞發揮作用，但她的療法與斯坦曼嘗試的其他療法的不同之處在於，研究人員沒有將暴露於腫瘤的機會留給偶然，而是在體外操縱樹突狀細胞，以提高它們訓練 T 細胞攻擊腫瘤的可能性。當施萊辛格不在場親自檢視證據時，她說，“他會熱情地給我傳送這些關於疫苗接種部位的描述，”包括關於部位的外觀和大小的資訊，甚至每個部位的感覺。
他的腫瘤標誌物，即表明癌症進展的蛋白質水平（在他的整個治療過程中都在波動），成為他態度的晴雨表。當標誌物第二次下降時，他發出了一封電子郵件，主題行為“我們重複了實驗”，那些瞭解他對科學勝利的喜悅的人都能感受到其中的喜悅。
但讓作為患者的斯坦曼感到滿意的好訊息，永遠不足以讓作為科學家的斯坦曼感到滿意。他知道他這個單人實驗根本算不上科學實驗，這讓他非常沮喪。由於實驗性治療彼此之間如此接近地進行——並且穿插著傳統的化療——因此不可能知道是什麼導致他的腫瘤生物標誌物下降。
儘管如此，斯坦曼還是在此過程中產生了一些有趣的資料點。在帕盧卡在他治療期間進行的一次免疫監測測試中，她發現大約 8% 的被稱為 CD8 T 細胞（也稱為殺傷性 T 細胞）的細胞專門針對他的腫瘤。這聽起來可能不多，但考慮到人體可能遇到的所有潛在病原體並對其發起攻擊，8% “是一個巨大的數字，”施萊辛格說。“所以有些東西免疫了他——或者某些東西的組合免疫了他。”
去世，為時過早
斯坦曼和他的妻子克勞迪婭於 2011 年 6 月前往義大利慶祝他們的結婚 40 週年紀念日——就在他所說的第四個“惠普爾紀念日”之後兩個月，以紀念他 2007 年 4 月的手術。他已經遠遠超過了患有他這種癌症的人的平均生存期。
2011 年 9 月中旬，斯坦曼仍在實驗室工作，並且已經安排好讓他重新開始 Argos 治療。然後斯坦曼患上了肺炎。“當他被送進醫院時，他說，‘我可能無法活著出去，’”亞歷克西斯回憶道。但在她父親四年半的健康狀況良好之後，她很難相信她和他在一起的時間只剩下幾天了。早在 9 月 24 日，他還在審查來自洛克菲勒的資料。9 月 30 日星期五，他因肺炎引起的呼吸衰竭去世，享年 68 歲，他的癌症削弱的身體再也無法抵禦肺炎。
他的家人很難決定如何開始告訴他在全球龐大的朋友和同事網路。他們計劃在 10 月 3 日星期一拜訪他的舊實驗室——他直到最近還在那裡工作——告訴那裡的人們。但是，那天早上早些時候，在他們中的任何一個人醒來之前，斯德哥爾摩打來了電話。斯坦曼的黑莓手機調成了靜音，放在他妻子身邊。在她斷斷續續的清晨睡眠中，她瞥了一眼，看到一條新訊息指示燈在閃爍。就在這時，一封電子郵件彈了出來，禮貌地通知斯坦曼，他獲得了 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎。
亞歷克西斯說，第一個反應是“我們都集體尖叫出了‘f’字”。她的下一個想法是，“我們去叫醒爸爸吧。”
但對於世界其他地方來說，諾貝爾委員會的公告似乎沒有任何問題——文章被撰寫出來，關於斯坦曼以及另外兩位獲獎者，斯克裡普斯研究所的布魯斯·博伊特勒和法國國家科學研究中心的朱爾斯·霍夫曼的宣告被髮布——直到幾個小時後，斯坦曼去世的訊息浮出水面。獎項規則規定，獎項不能追授，但如果獲獎者在十月份的公告和十二月份的頒獎典禮之間去世，他或她可以保留在名單上。這個奇怪的時間安排使委員會陷入了備受關注的審議，然後委員會在當天晚些時候宣佈，他將繼續作為獲獎者。
就在斯坦曼獲得諾貝爾獎的訊息公佈以及他去世的訊息傳到媒體後幾天，胰腺癌也奪走了蘋果公司聯合創始人兼執行長史蒂夫·喬布斯的生命。喬布斯患有一種罕見的、生長緩慢的疾病——神經內分泌腫瘤——在確診後活了八年，這對於患有他這種疾病的患者來說，更接近平均生存時間。然而，斯坦曼的生存期遠遠超過了預期。“毫無疑問，有些東西延長了他的生命，”施萊辛格說。
現在研究人員正在努力弄清楚是什麼延長了他的生命。2012 年初，貝勒大學將成立拉爾夫·斯坦曼癌症疫苗中心，帕盧卡正在開發一項臨床試驗，用她幫助斯坦曼開發的同一種疫苗治療胰腺癌患者。在 Argos，尼科萊特正在全力推進他們的腎癌疫苗：“有一種對拉爾夫的責任感，要堅持到底。”他們計劃在本月啟動斯坦曼嘗試的腎癌疫苗的 III 期臨床試驗。
施萊辛格認為，她的同事們的干預最終做出了貢獻。“科學資訊是：免疫力至關重要，”她說。但最後的教訓是斯坦曼喜歡宣揚的。“他過去常對人們說，‘還有很多其他東西有待發現，’”她回憶道。“確實如此。”